| 描述 |
BC-LI-0186 是一种有效的选择性亮氨酸 tRNA 合成酶 (Leucyl-tRNA synthetase (LRS)) 与 Ras 相关的 GTP 结合蛋白 D (RagD) 相互作用的抑制剂 (IC50=46.11 nM)。BC-LI-0186 与 LRS 的 RagD 相互作用位点 (Kd=42.1 nM) 竞争,并对 LRS- vps34、LRS- eprs、RagB-RagD 缔合、mTORC1 复合物的形成没有产生影响。BC-LI-0186 能有效抑制肿瘤相关 MTOR 突变体的活性和雷帕霉素耐药癌细胞的生长。BC-LI-0186 可用于肺癌的相关研究。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 46.11 nM (LeuRS and RagD interaction)[1] Kd: 42.1 nM (LeuRS and RagD interaction)[1]
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| 体外研究 |
BC-LI-0186(0-20μM；在无亮氨酸培养基中饥饿90分钟,然后在无血清培养基中饥饿15分钟)以剂量和时间依赖的方式抑制S6K的磷酸化,但对AKT的磷酸化没有影响(S473)[1]。BC-LI-0186(0-20μM；6小时)诱导A549和H460细胞裂解的聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)和caspase-3,p62增加[1]。BC-LI-0186对NSCLC细胞具有纳米浓度的细胞毒作用,在A549、H460、H2228、H1703、SNU1330、H1650、H2009、H358、H2279、H460和H596细胞的IC50值分别为98、206、55、78、83、86、102、109、128和206 nM。BC-LI-0186克服了获得性雷帕霉素耐药,抑制了携带Mtor WT(HCT116 MW)或S2035I突变(HCT116 MM)的等基因HCT116细胞系中的mTORC1途径,在野生型和突变型细胞之间表现出几乎没有变化的效力(GI50:39.49 nM和42.03 nM,EC50:105.03 nM和100.45 nM)[1]。细胞活力测定[1]细胞系：NSCLC细胞浓度：0μM、0.1μM、0.2μM、1μM、2μM、5μM、10μM、20μM孵育时间：在无亮氨酸培养基中饥饿90分钟,然后在无血清培养基中饥饿15分钟。结果：抑制了NSCLC细胞中亮氨酸介导的mTORC1激活。
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| 体内研究 |
在LSL K-ras G12D肺癌动物模型中,BC-LI-0186(腹腔注射；50 mg/kg；单独或联合顺铂；2周；每周投标5 天)具有抗肿瘤作用,并显著减小肿瘤大小。动物模型：K-ras小鼠肺癌模型LSL K-ras G12D肺癌动物模型[1]剂量：50 mg/kg给药：腹腔注射；50 mg/kg；单独或联合顺铂；2周；结果：BC-LI-0186治疗组的活化caspase-3阳性细胞数明显高于对照组和顺铂组。降低p-S6和p-AKT水平,而顺铂对p-S6和p-AKT表达的影响最小。在治疗期间,体重略有增加(不具统计学意义)。mTORC2和mTORC2无特异性抑制。
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| 参考文献 |
[1]. Jong Hyun Kim, et al. Control of leucine-dependent mTORC1 pathway through chemical intervention of leucyl-tRNA synthetase and RagD interaction. Nat Commun. 2017 Sep 29;8(1):732.
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