5-[[1-(2,6-二氯苄基)哌啶-4-基]甲氧基]喹唑啉-2,4-二胺

RG3039 (PF-06687859) 是具有口服活性,可渗透大脑的 DcpS 抑制剂, IC50 值为0.069 nM

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研究领域 >> 神经疾病

IC50: 0.069 nM (DcpS)[1]

RG3039是一种二元亲脂性分子,预计会在溶酶体中积累[1]。在运动神经元中,RG3039显着增加了宝石的平均细胞数和每个细胞的平均宝石数,这被用作间接测量SMN水平[2]。

RG3039可以延长两种不同疾病严重程度的SMA小鼠模型(台湾5058 Hemi和2B/- SMA小鼠)的存活率和改善功能,并对神经肌肉病变产生积极影响。在2B/- SMA小鼠中,当在P4开始给药时,RG3039提供> 600％的存活益处(中位数18天至> 112天),突出了早期干预的重要性[2]。 RG3039分布于中枢神经系统组织,在那里它强有力地抑制DcpS酶活性,但最低限度地激活SMN表达或小核核糖核蛋白的组装。 RG3039处理的SMA小鼠显示存活,体重和运动功能的剂量依赖性增加,并且其与改善的运动神经元体细胞和神经肌肉接头突触神经支配和功能以及增加的肌肉大小相关。 RG3039还可以提高条件性SMA小鼠的存活率,其中SMN已被遗传恢复到运动神经元[3]。

小鼠：小鼠在出生后第1天（P1）开始接受腹膜内（ip）注射RG3039，定义为出生日。所有经过处理的垃圾都在P4处被淘汰，总共六只幼仔。从P1开始确定每日重量和扶正时间。在P13和P23之间执行移动指数。汇编分数是在两次60秒的试验中确定的[3]。

[1]. Gopalsamy A, et al. Design of Potent mRNA Decapping Scavenger Enzyme (DcpS) Inhibitors with Improved Physicochemical Properties To Investigate the Mechanism of Therapeutic Benefit in Spinal Muscular Atrophy (SMA). J Med Chem. 2017 Apr 13;60(7):3094-3108.

[2]. Gogliotti RG, et al. The DcpS inhibitor RG3039 improves survival, function and motor unit pathologies in two SMA mouse models. Hum Mol Genet. 2013 Oct 15;22(20):4084-101.

[3]. Van Meerbeke J, et al. The DcpS inhibitor RG3039 improves motor function in SMA mice. Hum Mol Genet. 2013 Oct 15;22(20):4074-83.

磺丁基-β-环糊精钠盐 | 环孢霉素A | 2-(3,6-二乙酰氧基-2,7-二氯-9H-氧杂蒽-9-基)苯甲酸 | 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐 | GW4869 | 乙莫克舍 | (2R,2'R,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-硫代双(4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇) | Mitoquinone甲磺酸盐 | GSK2795039 | CBIC2 | BAPTA-AM | AP20187 | GKT137831 | D-(-)-荧光素 | 单响尾蛇毒蛋白