MK-2206

MK-2206 是一种具有口服活性的,高效选择性的,变构 Akt 抑制剂,对 Akt1、Akt2 和 Akt3 中的 IC50 分别为 8、12 和 65 nM。许多乳腺癌细胞系、PIK3CA 突变体和 PTEN 丢失细胞系对 MK-2206 敏感。具有抗癌活性。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AKT

Akt1:8 nM ()

Akt2:12 nM ()

Akt3:65 nM ()

MK-2206(0-10μM；72和96小时)对鼻咽癌细胞株CNE-1、CNE-2、HONE-1和SUNE-1的增殖具有剂量和时间依赖性【3】。MK-2206(0-10μM；24和48小时)导致G0/G1期细胞百分比的剂量依赖性增加,同时CNE-2和HONE-1细胞S期细胞数量减少[3]。MK-2206(0-10μM；24小时)以剂量依赖性方式减弱PRAS40和S6的磷酸化水平。MK-2206不影响GSKα/β和AKT的磷酸化[3]。MK-2206(0-10μM；24小时)呈剂量依赖性增加CNE-2细胞LC3-II的出现。微管相关蛋白1lc3是一种必需的自噬蛋白[3]。细胞增殖试验[3]细胞株：鼻咽癌细胞株CNE-1、CNE-2、HONE-1、SUNE-1浓度：0.08、0.16、0.31、0.63、1.25、2.5、5、10μM孵育时间：72、96小时结果：72、96小时,CNE-1、CNE-2、HONE-1细胞株IC50值为3-5μM,SUNE-1细胞株IC50值为3-5μM,细胞周期分析[3]细胞系：CNE-2和HONE-1细胞浓度：0.625、1.25、2.5、5、10μM培养时间：24或48小时结果：诱导细胞周期阻滞于G1,呈剂量依赖性。Western Blot分析[3]细胞株：SUNE-1和CNE-2细胞浓度：0.625、1.25、2.5、5、10μM培养时间：24小时结果：抑制AKT下游靶点的磷酸化。细胞自噬实验[3]细胞株：CNE-2细胞浓度：0.625、1.25、2.5、5、10μM培养时间：24小时结果：诱导自噬。

MK-2206剂量(口服,480mg/kg,1周1次,240mg/kg,3次,2周)均能抑制人CNE-2裸鼠移植瘤的生长。在小鼠中没有观察到其他明显的毒性[3]。MK-2206(口服；120mg/kg；隔日；3周)显著抑制3-5周龄结肠癌裸鼠的肿瘤生长[4]。动物模型：4～6周龄雄性BALB/c裸鼠,CNE-2异种移植[3]剂量：240mg/kg和480mg/kg给药：口服灌胃；240mg/kg,每周3次；480mg/kg,每周1次；2周结果：两种剂量均抑制人CNE-2异种移植瘤在裸鼠体内的生长。

[1]. Li Yan, et al. Abstract #DDT01-1: MK-2206: A potent oral allosteric AKT inhibitor. 2009.

[2]. Xing Y, et al. Phase II trial of AKT inhibitor MK-2206 in patients with advanced breast cancer who have tumors with PIK3CA or AKT mutations, and/or PTEN loss/PTEN mutation. Breast Cancer Res. 2019 Jul 5;21(1):78.

[3]. Zhao YY, et al. Effects of an oral allosteric AKT inhibitor (MK-2206) on human nasopharyngeal cancer in vitro and in vivo. Drug Des Devel Ther. 2014 Oct 10;8:1827-37.

[4]. Agarwal E, et al. Akt inhibitor MK-2206 promotes anti-tumor activity and cell death by modulation of AIF and Ezrin in colorectal cancer. BMC Cancer. 2014 Mar 1;14:145.