MK-2206 2HCl

MK 2206 是一种口服有效的 Akt 变构抑制剂,抑制 Akt1/Akt2/Akt3 的 IC50 分别为 5 nM/12 nM/65 nM。

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AKT

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

Akt1:5 nM (IC50)

Akt2:12 nM (IC50)

Akt3:65 nM (IC50)

Autophagy

NPC细胞系CNE-1,CNE-2,HONE-1和SUNE-1用增加剂量的MK-2206(0-10μM)处理72和96小时,产生剂量和时间依赖性抑制。细胞活力在72和96小时,MK-2206在CNE-1,CNE-2和HONE-1细胞系中的IC50值为3-5μM,而在SUNE-1中,它们小于1μM[1]。与Ras-突变细胞系相比,单独的MK-2206更有效地抑制Ras野生型(WT)细胞系(A431,HCC827和NCI-H292;分别为5.5,4.3和5.2μM的IC50)的细胞生长。 (NCI-H358,NCI-H23,NCI-H1299和Calu-6; IC50分别为13.5,14.1,27.0和28.6μM),但NCI-H460除外,它具有PIK3CA E545K突变(IC50, 3.4μM)[2]。

MK-2206剂量(480mg/kg,每周一次,240mg/kg,每周三次)可以抑制人CNE-2异种移植物在裸鼠中的生长。在两个MK-2206组中,肿瘤重量比对照组轻得多(P <0.01)。接受MK-2206治疗后观察到时间体重减轻[1]。

将NPC细胞系CNE-1，CNE-2，HONE-1和SUNE-1以每孔适当的密度接种到96孔板中。铺板后24小时，向孔中加入不同浓度的MK-2206（0-10μM）。通过在给药后72或96小时使用细胞计数试剂盒8测定细胞增殖。在酶联免疫吸附测定读数器上在450nm处测量光密度。 IC50值被确定为与未处理的对照细胞相比，在暴露于药物72或96小时后导致50％细胞生长抑制的浓度。所有实验在至少三次独立实验中一式三份进行[1]。

小鼠[1]使用4-6周龄雄性BALB / c裸鼠。将1×107 / mL的CNE-2细胞悬浮于无血清培养基中，并将0.2mL培养基皮下注射到每只裸鼠的右胁腹中。当平均肿瘤体积达到约50mm 3时，将小鼠随机分成三组（n = 7 /组），组间肿瘤体积大致相等。 MK-2206加入30％Captisol。每组MK-2206（240mg / kg，一周三次），MK-2206（480mg / kg，每周一次）和30％Captisol稀释剂通过口服强饲法施用2周。每隔一天用卡尺测量肿瘤生长，并通过下式计算肿瘤体积：体积（mm 3）=长度×宽度2×0.5。当对照组中的平均肿瘤体积大于2,000mm 3时，小鼠被杀死。将收获的肿瘤标本称重并固定在10％缓冲的福尔马林中并包埋在石蜡中。

[1]. Zhao YY, et al. Effects of an oral allosteric AKT inhibitor (MK-2206) on human nasopharyngeal cancer in vitro and in vivo. Drug Des Devel Ther. 2014 Oct 10;8:1827-37.

[2]. Hirai H, et al. MK-2206, an allosteric Akt inhibitor, enhances antitumor efficacy by standard chemotherapeutic agents or molecular targeted drugs in vitro and in vivo. Mol Cancer Therapy, 2010, 9(7), 1956-1967.

[3]. Jain A, et al. Abl kinase regulation by BRAF/ERK and cooperation with Akt in melanoma. Oncogene. 2017 Aug 10;36(32):4585-4596.

[4]. Dhar D, et al. Liver Cancer Initiation Requires p53 Inhibition by CD44-Enhanced Growth Factor Signaling. Cancer Cell. 2018 Jun 11;33(6):1061-1077.e6.

4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑 | 2-氨基-6-氯-alpha-氰基-3-(乙氧羰基)-4H-1-苯并吡喃-4-乙酸乙酯 | Capivasertib (AZD5363) | 和厚朴酚 | 1,3-二氢-1-[1-[4-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-7-基)苯基甲基]-4-哌啶基]-2H-苯并咪唑-2-酮(AKT抑制剂VIII) | Ipatasertib | 土大黄甙 | Uprosertib | 1,3-二咖啡酰奎宁酸 | TIC10 | 曲西立滨 | Perifosine (KRX-0401) | Afuresertib | (ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-(S)-1H-吲哚-3-乙胺 | 野黄芩苷