Ivacaftor水合物

Ivacaftor hydrate 是一种可口服的 CFTR 增强剂,常用于囊性纤维化的治疗。

信号通路 >> 跨膜转运 >> CFTR

研究领域 >> 内分泌

Ivacaftor(10μM)使ABCB4-G535D的PC分泌活性增加3倍,ABCB4-G536R增加13.7倍,ABCB4-S1076C增加6.7倍,ABCB4-S1176L增加9.4倍,ABCB4增加5.7倍-G1178S。 Ivacaftor纠正了ABCB4突变体的功能缺陷[1]。与R1162X CFTR细胞相比,Ivacaftor(10μM)显着增加表达W1282X的细胞中的CFTR活性[2]。 Ivacaftor显示对160个测试目标没有显着活性,包括GABAA苯二氮卓受体。 Ivacaftor增加氯离子分泌,EC50为0.236±0.200μM,与F508del HBE相比效力变化10倍[3]。在重组细胞中,VX-770增加F508del加工突变和G551D门控突变中的CFTR通道开放概率(Po)。 VX-770可将温度校正的F508del-FRT细胞中毛喉素刺激的IT增加6倍,EC50为25 nM [4]。

Ivacaftor(1-200 mg/kg,po)在大鼠中表现出良好的口服生物利用度[3]。

[1]. Delaunay JL, et al. Functional defect of variants in the adenosine triphosphate-binding sites of ABCB4 and their rescue by the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator, ivacaftor (VX-770). Hepatology. 2017 Feb;65(2):560-570.

[2]. Mutyam V, et al. Therapeutic benefit observed with the CFTR potentiator, ivacaftor, in a CF patient homozygous for the W1282X CFTR nonsense mutation. J Cyst Fibros. 2017 Jan;16(1):24-29.

[3]. Hadida S, et al. Discovery of N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (VX-770, ivacaftor), a potent and orally bioavailable CFTR potentiator. J Med Chem. 2014 Dec 11;57(23):9776-95

[4]. Van Goor F, et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 3;106(44):18825-30.

鲁玛卡托 | 5-[(4-羧基苯基)亚甲基]-2-硫氧-3- [(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮 | 替扎卡托 | GlyH-101 | GLPG1837 | PPQ-102 | BPO-27外消旋体 | IOWH-032 | KM11060