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曲美替尼二甲基亚砜

曲美替尼二甲基亚砜用途

Trametinib DMSO solvate 是一种有效的 MEK 抑制剂,特异性抑制 MEK1/2,IC50 约为 2 nM。

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曲美替尼二甲基亚砜名称

[ CAS 号 ]:
1187431-43-1

[ 中文名 ]:
曲美替尼

[ 英文名 ]:
Trametinib (DMSO solvate)

[中文别名 ]:

曲美替尼二甲基亚砜

[英文别名 ]:

Trametinib DMSO
Mekinist
trametinib dimethyl sulfoxide
Trametinib DMSO solvate
UNII-BSB9VJ5TUT
GSK1120212B
Trametinib (DMSO solvate)

曲美替尼二甲基亚砜生物活性

[ 描述 ]:

Trametinib DMSO solvate 是一种有效的 MEK 抑制剂,特异性抑制 MEK1/2,IC50 约为 2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

MEK1:2 nM (IC50)

MEK2:2 nM (IC50)

[体外研究]

在BRAF突变体SK-MEL-28细胞和KRAS突变体HCT116细胞中,Trametinib(GSK1120212)DMSO溶剂化物引起ERK1/2磷酸化的剂量依赖性抑制以及剂量依赖性生长抑制。在SK-MEL-28和HCT116细胞中,Trametinib DMSO溶剂化物以几乎相同的浓度(分别为0.8和1.8nM)抑制50％p-ERK1/2。然而,当曲线的斜率反映时,在SK-MEL-28细胞中,Trametinib DMSO溶剂化物在较低浓度(3.4nM)下比在HCT116(33.3nM)中抑制90％p-ERK1/2。此外,在两种细胞系中,50％的生长抑制仅在Trametinib DMSO溶剂化物浓度下实现,其产生接近完全的ERK1/2抑制(分别为85％和90％)[2]。

[体内研究]

Trametinib(GSK1120212)DMSO溶剂化物在A549(KRAS突变细胞系)异种移植模型中体内评估,每天口服给药21天(qd×21)。在该研究中,观察到接近完全肿瘤生长抑制在5.0和2.5mg/kg [分别为92和87％肿瘤生长抑制(TGI)]和在0.5和0.1mg/kg(62和58％TGI)的较小程度。 )。尽管在该研究中5mg/kg是最大耐受剂量(MTD),但通常观察到的MTD为3mg/kg。对于其他几种KRAS和BRAF突变肿瘤模型,已经类似地报道了使用Trametinib DMSO溶剂化物治疗的剂量依赖性抗肿瘤活性[2]。

[细胞实验]

将SK-MEL-28和HCT116细胞系在培养基中以每孔5000个细胞接种在一式三份96孔微量滴定板中。第二天加入溶于DMSO或阴性对照（0.1％DMSO）的托美替尼，用50μLCellTiter-Glo收集一个平板，进行0（T = 0）测量。通常将剩余的复制细胞板孵育72小时。然后用50μLCellTiter-Glo裂解细胞，并在Wallac EnVision 2100平板读数器上读取化学发光信号。为了测量细胞ERK1 / 2磷酸化，将细胞接种并用Trametinib处理，并在补充有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的Tris裂解缓冲液中72小时后裂解。用磷酸-ERK1 / 2ELISA分析所有样品。在MSD.SI6000上读取板并使用XLfit曲线拟合工具分析曲线。为了比较生长测定曲线和pERK1 / 2测定曲线，减去背景数据并将其标准化为载体治疗对照[2]。

[动物实验]

从组织培养中生长的细胞建立小鼠[2] A549（人非小细胞肺癌）模型，并使用胰蛋白酶消化物无菌收获。雌性无胸腺小鼠（菌株nu / nu）皮下注射50％martigel中的5×106和107个细胞。在使用前允许肿瘤建立一至四周。曲美替尼以0.2mL / 20g重量的指定剂量口服给药。使用Vernier卡尺每周测量肿瘤两次。抗肿瘤活性定义为肿瘤生长抑制，表示在载体肿瘤超过1000mm 3的体积时，治疗肿瘤和对照肿瘤之间肿瘤生长的％体积差异。

[参考文献]

[1]. Yamaguchi T, et al. Suppressive effect of an orally active MEK1/2 inhibitor in two different animal models for rheumatoid arthritis: a comparison with leflunomide. Inflamm Res, 2012, 61(5), 445-454.

[2]. Abe H, et al. Discovery of a Highly Potent and Selective MEK Inhibitor: GSK1120212 (JTP-74057 DMSO Solvate). ACS Med Chem Lett. 2011 Feb 28;2(4):320-4.

[相关活性小分子]

曲美替尼二甲基亚砜物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₈H₂₉FIN₅O₅S

[ 分子量 ]:
693.528

[ 精确质量 ]:
693.091797

[ PSA ]:
146.90000

[ LogP ]:
5.52300

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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