Ro 5126766

Ro 5126766 是一种有效的双重 MEK/RAF 抑制剂,抑制 BRAFV600E,CRAF, MEK,和 BRAF,IC50 分别为 8.2 nM, 56 nM, 160 nM 和 190 nM。

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK

研究领域 >> 癌症

MEK:160 nM (IC50)

BRafV600E:8.2 nM (IC50)

Braf:190 nM (IC50)

CRAF:56 nM (IC50)

Ro 5126766(RO5126766)是一种变构抑制剂,其直接结合MEK并通过形成稳定的RAF-MEK复合物防止其通过RAF磷酸化。 Ro 5126766抑制RAF对MEK的磷酸化和MEK对ERK的激活。在无细胞MEK和RAF激酶测定中,Ro 5126766有效抑制MEK1激活ERK2,IC50为160 nM(SD =±0.043),并抑制BRAF磷酸化MEK1蛋白(IC50 = 190 nM,SD =±0.003) ),BRAFV600E(IC50 = 8.2nM,SD =±0.0015)和CRAF(IC50 = 56nM,SD =±0.016)。 Ro 5126766有效抑制一组人肿瘤细胞系中的MEK和ERK磷酸化,包括KRAS/HRAS和BRAF突变细胞系以及KRAS/HRAS和BRAF野生型细胞[1]。为了研究甲羟戊酸途径是否影响对MEK抑制剂的敏感性,含有KRAS和BRAF突变的人乳腺癌MDA-MB-231细胞被治疗Ro 5126766(CH5126766),有或没有他汀类药物,抑制HMG-CoA还原酶,甲羟戊酸途径中的限速酶。 Ro 5126766与氟伐他汀的联合治疗以剂量依赖性方式显示出比Ro 5126766单次治疗更显着的细胞生长减少。在512nM的Ro 5126766和0.3μM的氟伐他汀的显着组合效果也在抑制上得到证实。细胞集落形成[2]。

在KRAS-突变异种移植模型中,Ro 5126766(RO5126766)抑制生长并且比另一种变构MEK抑制剂PD0325901更有效地引起肿瘤消退。来自一系列人肿瘤小鼠异种移植模型的临床前数据表明Ro 5126766的ED50为0.03至0.23mg/kg,ED90为0.15至1.56mg/kg。这些有效剂量分别与目标谷浓度17至133 ng/L和87至901 ng/mL相关。 [1]。在该实验中,Ro 5126766(CH5126766)或PD0325901以其在HCT116模型中的最大耐受剂量(MTD)施用(分别为1.5和25mg/kg)。这些剂量在第一次给药后4小时抑制来自药物处理的小鼠的肿瘤中的pERK和ERK信号输出以相似的程度输出。此外,在HCT116型号中,Ro 5126766和PD0325901的ED50分别为0.056和0.80 mg/kg。因此,用于该实验的剂量分别比50％有效剂量高26.8倍和31.3倍。每种药物的每日口服给药导致每种肿瘤的显着肿瘤消退。然而,在Ro 5126766治疗小鼠的整个28天治疗期间,肿瘤生长受到抑制,而接受PD0325901的肿瘤模型在治疗10天后变得难治[3]。

用细胞计数试剂盒-8测定评估活细胞的数量。将人乳腺癌MDA-MB-231细胞，人黑素瘤SK-MEL-28细胞和人非小细胞肺癌A549细胞以每孔2,000个细胞的密度接种于96孔板中并孵育24小时，然后用Ro 5126766（10,20,40和80nM）处理72小时。在用试剂盒试剂孵育另外4小时后，使用多板读数器测量样品在450nm处的吸光度[2]。

小鼠[3]雌性BALB-nu / nu小鼠（CAnN.Cg-Foxn1nu / CrlCrlj nu / nu）随意获得标准小鼠食物和水。将每只小鼠总共5×106（HCT116）或1×107（Calu-6和COLO205）肿瘤细胞皮下注射到7至9周龄小鼠的右侧腹中。当肿瘤体积达到200 mm3（第0天）时，将小鼠随机分组并加入[5％DMSO和10％2-羟丙基-β-环糊精（HPCD）蒸馏水溶液]，Ro 5126766（1.5 mg / kg或2.0） mg / kg）或PD0325901（25mg / kg）每天口服给药一次。药物以最大耐受剂量（MTD）给药。计算肿瘤生长抑制（TGI）。计算每种化合物的50％有效剂量（ED50）的值[3]。

[1]. Martinez-Garcia M, et al. First-in-human, phase I dose-escalation study of the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of RO5126766, a first-in-class dual MEK/RAF inhibitor in patients with solid tumors. Clin Cancer Res. 2012 Sep 1;18(17):4806-19.

[2]. Iizuka-Ohashi M, et al. Blockage of the mevalonate pathway overcomes the apoptotic resistance to MEK inhibitors with suppressing the activation of Akt in cancer cells. Oncotarget. 2018 Apr 13;9(28):19597-19612.

[3]. Ishii N, et al. Enhanced inhibition of ERK signaling by a novel allosteric MEK inhibitor, CH5126766, that suppresses feedback reactivation of RAF activity. Cancer Res. 2013 Jul 1;73(13):4050-4060.

U0126-EtOH | PD 098,059 (2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)- 4H-1-苯吡喃-4-酮 | 曲美替尼 | N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺 | 司美替尼 | 考比替尼 | PLX8394 | 多马莫德 | PLX-4720 | Encorafenib | LY3009120 | 贝美替尼 | GW 5074 | RAF265 | 3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺