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Pimasertib (AS703026)

Pimasertib (AS703026)用途

AS703026 是一种高效，具有选择性，ATP 非竞争性的 MEK1/2 别构抑制剂，主要用于癌症研究。

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Pimasertib (AS703026)名称

[ CAS 号 ]:
1236699-92-5

[ 中文名 ]:
N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-4-吡啶甲酰胺

[ 英文名 ]:
AS703026

[英文别名 ]:

EMD 1036239
AS703026
AS-703026
MSC1936369A
Pimasertib

Pimasertib (AS703026)生物活性

[ 描述 ]:

Pimasertib (AS703026) 是一种高效,具有选择性,ATP 非竞争性的 MEK1/2 别构抑制剂,主要用于癌症研究。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

MEK1

MEK2

[体外研究]

Pimasertib(5,0.5和0.1μM)特异性阻断MM细胞中的ERK1/2活化,单独培养或与BMSC一起培养。 Pimasertib以剂量依赖性方式抑制MM细胞系的生长,IC50范围为0.005至2μM。 Pimasertib对INA-6,U266,H929细胞的IC50分别为10nM,5nM,200nM。 Pimasertib诱导细胞凋亡并调节细胞周期特征。 Pimasertib靶向BM微环境中的MM细胞[1]。 Pimasertib(10μmol/ L)抑制西妥昔单抗抗性D-MUT细胞中的ERK通路,增殖和转化[2]。 Pimasertib与PLX4032组合显着诱导RPMI-7951细胞的凋亡,而单独使用的每种药物则不会。 Pimasertib与小干扰RNA介导的BRAF下调协同作用,产生与PLX4032和Pimasertib联合治疗相似的结果[3]。

[体内研究]

Pimasertib(15,30 mg/kg)显着抑制CB17 SCID小鼠人H929 MM异种移植模型中肿瘤的生长[1]。 Pimasertib(10 mg/kg,po)抑制由K-ras突变引起的西妥昔单抗抗性肿瘤的肿瘤生长[2]。

[细胞实验]

通过[3H]胸苷掺入和通过测量MTT染料吸光度来评估研究化合物对MM细胞生长和存活的抑制作用。将细胞（对于MM细胞系为104 /孔，一式三份，对于患者MM细胞为2-5×105 /孔）在96孔板中培养3天（MM细胞系）或5天（患者MM细胞）。对于[3H]胸苷掺入测定，将细胞用0.5μCi（0.0185MBq）/孔[3H]胸苷脉冲6小时（细胞系），收获到玻璃纤维滤器上，并在β-闪烁计数器中计数。由于患者MM细胞的低DNA合成，它们用2μCi/孔[3H]胸苷脉冲并在培养的最后36小时测量。

[动物实验]

在100μLRPMI-1640培养基中用H929（4×106）细胞皮下接种CB17严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠。小鼠在细胞注射后约3周产生可触知的肿瘤（约130mm 3）并随机接受每日两次口服Pimasertib（15或30mg / kg）或单独的对照载体。使用卡尺每隔一天在2个维度上测量肿瘤大小，并计算肿瘤体积。当它们的肿瘤体积达到2立方厘米时，当它们垂死或显示麻痹或其生活质量发生重大损害时，对动物实施安乐死。使用GraphPad Prism版本4.03 for Windows绘制用对照载体对比Pimasertib处理的小鼠中的肿瘤形成变化。使用特异性单克隆（m）Abs对肿瘤进行免疫印迹和免疫化学分析。使用Leica DM LB研究显微镜检查图像，使用Leica IM50图像管理器捕获，并使用Adobe Photoshop软件7.0版处理。

[参考文献]

[1]. Kim K, et al. Blockade of the MEK/ERK signalling cascade by AS703026, a novel selective MEK1/2 inhibitor, induces pleiotropic anti-myeloma activity in vitro and in vivo. Br J Haematol, 2010, 149(4), 537-549.

[2]. Yoon J, et al. MEK1/2 inhibitors AS703026 and AZD6244 may be potential therapies for KRAS mutated colorectal cancer that is resistant to EGFR monoclonal antibody therapy. Cancer Res, 2011, 71(2), 445-453.

[3]. Park SJ, et al. The MEK1/2 inhibitor AS703026 circumvents resistance to the BRAF inhibitor PLX4032 in human malignant melanoma cells. Am J Med Sci. 2013 Dec;346(6):494-8.

[相关活性小分子]

Pimasertib (AS703026)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.8±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
623.2±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₅H₁₅FIN₃O₃

[ 分子量 ]:
431.201

[ 闪点 ]:
330.7±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
431.014191

[ PSA ]:
94.48000

[ LogP ]:
3.05

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.684

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

Pimasertib (AS703026)安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi