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GSK2256098

GSK2256098用途

GSK2256098 是一种选择性 FAK 激酶抑制剂，可抑制胰腺癌细胞的生长和存活。

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GSK2256098名称

[ CAS 号 ]:
1224887-10-8

[ 中文名 ]:
GSK2256098

[ 英文名 ]:
GSK2256098

[英文别名 ]:

GSK-2256098

GSK2256098生物活性

[ 描述 ]:

GSK2256098 是一种选择性 FAK 激酶抑制剂,可抑制胰腺癌细胞的生长和存活。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FAK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

FAK[1]

[体外研究]

与最近的FAK家族成员Pyk2相比,GSK2256098对FAK的选择性提高了一千倍。 GSK2256098通过靶向FAK,酪氨酸(Y)397的磷酸化位点抑制FAK活性.GSK2256098抑制癌细胞系,OVCAR8(卵巢),U87MG(脑)和A549(肺)中的FAK活性或Y397磷酸化,IC50为15 ,分别为8.5和12 nM。 6种PDAC细胞系对FAK Y397磷酸化或对GSK2256098处理(0.1-10μM)的活性的响应范围从低(低于20％抑制)到高(高于90％抑制)。选择最小和最敏感的细胞系(PANC-1和L3.6P1)用于进一步分析。 GSK2256098对FAK Y397磷酸化的抑制与L3.6P1细胞中磷酸化Akt和ERK水平的降低相关。 GSK2256098以剂量依赖的方式降低细胞活力,锚定非依赖性生长和运动[1]。

[体内研究]

众所周知,FAK在血管生成,增殖和凋亡中起重要作用,因此检查从治疗实验中收获的肿瘤样品。评估CD31,观察到用GSK2256098和紫杉醇处理的小鼠的肿瘤中的微血管密度显着低于载体对照组小鼠的肿瘤中的微血管密度(P <0.05)。这两种模型都是一致的,但Ishikawa肿瘤的微血管密度最低。用GSK2256098处理的小鼠中的所有肿瘤模型通过Ki67表现出比对照更少的增殖。 Ishikawa肿瘤在治疗中具有最低的Ki67表达。用GSK2256098处理后,Ishikawa肿瘤的细胞凋亡指数高于Hec1A肿瘤。在用GSK2256098和紫杉醇联合治疗的所有模型中均观察到显着的凋亡率[2]。

[细胞实验]

将PDAC细胞培养在96孔板的孔中。向孔中加入10微升MTS（总值：100μL）。将板在37℃培养箱中保持10-30分钟后，在酶标仪上测定反应的MTS在450nm波长下的吸光度。 Sigma图程序用于计算GSK2256098对细胞活力的IC50。将PDAC细胞在6孔板上培养。当细胞汇合在常规培养基中达到约70％时，将细胞在含有0.1-10μMGSK2256098的培养基中孵育48或72小时。在处理结束时，将细胞重新接种并保持9天。然后，使用Clonogenic Reagent对细胞进行染色，并计数蓝色菌落[1]。

[动物实验]

小鼠[2]使用雌性8至12周龄的无胸腺裸鼠。对于治疗实验，将4×106Ishikawa或Hec1A细胞接种到子宫角中。在肿瘤细胞注射后，根据以下组将小鼠随机化（每组n = 10只小鼠）：1）100μL载体对照（口服，每日）; 2）在100μL载体中75mg / kg GSK2256098（口服，每日）; 3）在200μLPBS中2.5mg / kg紫杉醇（腹膜内，每周一次）; 4）GSK2256098和紫杉醇（上面给出的剂量和频率）。肿瘤注射后10-14天开始治疗。监测小鼠的不良反应，并在开始治疗后4-6周使用颈脱位处死。在每个实验完成时，记录每个处理组的每只小鼠的体重，聚集的肿瘤重量，位置和肿瘤结节的数量。通过在最佳切割温度培养基中保存用于冷冻切片分析以及在福尔马林中固定用于石蜡包埋切片分析来处理肿瘤样品用于进一步分析。

[参考文献]

[1]. Zhang J, et al. A small molecule FAK kinase inhibitor, GSK2256098, inhibits growth and survival of pancreatic ductal adenocarcinoma cells. Cell Cycle. 2014;13(19):3143-9.

[2]. Thanapprapasr D, et al. PTEN Expression as a Predictor of Response to Focal Adhesion Kinase Inhibition in Uterine Cancer. Mol Cancer Ther. 2015 Jun;14(6):1466-75.

[相关活性小分子]

GSK2256098物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
545.7±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₀H₂₃ClN₆O₂

[ 分子量 ]:
414.889

[ 闪点 ]:
283.8±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
414.157104

[ LogP ]:
7.34

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.638

[ 储存条件 ]:
-20℃

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GSK2256098生物活性

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