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TAK-733

TAK-733用途

TAK-733 是一种有效的选择性 MEK 抑制剂,IC50 为 3.2 nM。

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TAK-733名称

[ CAS 号 ]:
1035555-63-5

[ 中文名 ]:
TAK-733

[ 英文名 ]:
TAK-733

[英文别名 ]:

cc-621
TAK-733
S2617_Selleck
CS-1283
TAK733

TAK-733生物活性

[ 描述 ]:

TAK-733 是一种有效的选择性 MEK 抑制剂,IC50 为 3.2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

MEK:3.2 nM (IC50)

[体外研究]

TAK-733表现出有效的酶促和细胞活性,对组成型活性MEK酶的IC50为3.2nM,对细胞中的ERK磷酸化的EC50为1.9nM。 TAK-733不抑制任何其他激酶,受体或离子通道,其抑制剂浓度高达10μM。发现TAK-733适度结合血浆蛋白(人类约97％,小鼠约96％),并且在物种间表现出高渗透性和高微粒体稳定性。它不会抑制高达30μM的P450 [1]。 TAK-733在大多数黑素瘤细胞系中表现出广泛的活性,在体外IC 50>0.1μM时观察到相对抗性。将34个黑素瘤细胞系体外暴露于增加浓度的TAK-733 72小时。在34个细胞系中,27个是BRAFV600E突变体,7个是野生型。进行SRB增殖测定,得到的IC50浓度允许将细胞系分层分为三类：相对抗性,中间和高度敏感。根据相差至少10倍的IC50分配相对抗性和高灵敏度的线[2]。

[体内研究]

在裸鼠,大鼠,狗和猴中评估TAK-733的药代动力学。在所有物种中都观察到低清除率和高口服生物利用度。 TAK-733在人类癌症的小鼠异种移植模型中表现出广泛的抗肿瘤活性,包括黑素瘤,结肠直肠癌,NSCLC,胰腺癌和乳腺癌的模型[1]。每天口服施用1,3,10和30mg/kg TAK-733 14天(第10至23天)导致A375细胞植入小鼠(5只/组)中的肿瘤生长延迟。 TAK-733(35,70,100和160mg/kg)也以每周3天的间歇给药方案显着抑制肿瘤生长2周(第10,13,15,17,20和22天)。在每天施用30mg/kg TAK-733的小鼠和间歇施用160mg/kg TAK-733的小鼠中观察到三个部分消退(PR),60％响应率。在间歇给予70,100和160mg/kg TAK-733的小鼠中也观察到反应,CR(完全消退)和部分消退(PR)。间歇给药方案的肿瘤消退率更为明显;在160mg/kg(57.29％)观察到肿瘤体积的最大减少,而在30mg/kg每天一次最大减少46.97％。在给药的最后一天,在每天一次给药3,10和30mg/kg或35,70,100和160的小鼠中肿瘤生长显着(％T/C,p <0.05,p <0.05)。间歇性mg/kg [2]。

[细胞实验]

将处于对数生长期的皮肤黑素瘤细胞系转移到具有盖子的96孔平底板中。将含有2000-3000个活细胞的100μL细胞悬浮液接种到每个孔中并孵育过夜，然后用增加浓度的TAK-733（10,20,30,40,50,60,70,80,90和100）暴露。 nM）72小时。给药后，除去培养基，用冷的10％三氯乙酸将细胞固定30分钟。在4°C。然后用水洗涤细胞并在室温下用0.4％SRB染色30分钟，再用1％乙酸洗涤，然后在室温下用10mM tris染色溶解。在平板读数器上测量565nm处的吸光度。细胞增殖曲线来自原始吸光度（OD）数据。统计分析和数据的图形表示使用GraphPad Prism 5.00版[2]。

[动物实验]

小鼠[2]使用5至6周龄的雌性无胸腺裸鼠。通过使用胰蛋白酶-EDTA从对数中期培养物中收获细胞产生A375人黑素瘤异种移植肿瘤。将悬浮在Hanks平衡盐溶液（HBSS）中的约5×10 6个细胞皮下注射到6-8周龄小鼠的右侧。当每个实验中所有小鼠的肿瘤大小从100到200 mm3进行抗肿瘤效力研究时，口服TAK-733（1 mg / kg或10 mg / kg），药效学（PD）为300到500 mm3研究[2]。

[参考文献]

[1]. Dong Q, et al. Discovery of TAK-733, a potent and selective MEK allosteric site inhibitor for the treatment of cancer. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Mar 1;21(5):1315-9.

[2]. Micel LN, et al. Antitumor activity of the MEK inhibitor TAK-733 against melanoma cell lines and patient-derived tumor explants. Mol Cancer Ther. 2015 Feb;14(2):317-25.

[相关活性小分子]

TAK-733物理化学性质

[ 密度 ]:
1.9±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
530.5±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₅F₂IN₄O₄

[ 分子量 ]:
504.227

[ 闪点 ]:
274.6±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
504.010590

[ PSA ]:
109.38000

[ LogP ]:
0.28

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.710

[ 储存条件 ]:
-20℃

TAK-733

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