LeuRS-IN-1

LeuRS-IN-1是一种有效的口服活性结核分枝杆菌亮氨酸tRNA合成酶(M.tb LeuRS)抑制剂。LeuRS-IN-1对结核分枝杆菌LeuRS的IC50和Kd值分别为0.06μM和0.075μM[1]。LeuRS-IN-1抑制人细胞质LeuRS(IC50=38.8μM)和HepG2蛋白合成(EC50=19.6μM)[2]。

研究领域 >> 感染

信号通路 >> 抗感染 >> 细菌

M.tb LeuRS:0.06 μM (IC50)

M.tb LeuRS:0.075 μM (Kd)

human cytoplasmic LeuRS:38.8 μM (IC50)

HepG2 protein synthesis:19.6 μM (EC50)

LeuRS-IN-1(化合物13)对结核分枝杆菌H37Rv细菌的MIC值为0.02μg/mL[1]。LeuRS-IN-1(化合物3a)(48小时)诱导HepG2细胞毒性,EC50值为65.8μM[2]。

LeuRS-IN-1(100 mg/kg；每天口服14天)可降低急性肺结核(TB)小鼠的肺CFU值[1]。LeuRS-IN-1(33 mg/kg；每周口服5天,持续4周)可降低慢性肺结核小鼠的肺和脾脏CFU值[1]。小鼠药代动力学参数[1]：给药剂量(mg/kg)Cmax(μg/ml)5min CL(ml/h/kg)Vss(ml/kg)MRT(h)AUC0-∞(h·μg/ml)α-t1/2(h)(%AUC)β-t1/2(h)(%AUC)静脉注射30 13.6 582 3142 5.4 51.6 0.10(2)3.83(98)给药剂量(mg/kg)Cmax(μg/ml)Tmax(h)AUC0-24(h·μg/ml)终末t1/2(h)生物利用度(%)(h·μg/ml)小鼠PPB(%)p.o 30 6.4 0.25 47.5 3.1 9.2 23动物模型：小鼠TM7BL模型急性肺结核[1]剂量：100 mg/kg给药：在感染结核分枝杆菌Erdman 10天后(开始)口服14天。结果：小鼠肺CFU值降低。动物模型：慢性结核感染的小鼠BALB/c模型[1]剂量：33 mg/kg给药：在感染结核分枝杆菌后,每周口服5天,连续4周,在21天前(开始)使用低剂量气雾剂。结果：小鼠的肺和脾脏CFU值降低。

[1]. Palencia A, et al. Discovery of Novel Oral Protein Synthesis Inhibitors of Mycobacterium tuberculosis That Target Leucyl-tRNA Synthetase. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(10):6271-6280. Published 2016 Sep 23.

[2]. Li X, et al. Discovery of a Potent and Specific M. tuberculosis Leucyl-tRNA Synthetase Inhibitor: (S)-3-(Aminomethyl)-4-chloro-7-(2-hydroxyethoxy)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (GSK656). J Med Chem. 2017 Oct 12;60(19):8011-8026.