TLR7激动剂-1

TLR7-agonist-1 是一种有效且有选择性的 Toll 样受体 7 (TLR7) 激动剂,LEC 值为 0.4 μM。

信号通路 >> 免疫及炎症 >> Toll样受体(TLR)

研究领域 >> 炎症/免疫

LEC: 0.4 μM (TLR7)[1]

TLR7-激动剂-1是一种有效的选择性Toll样受体7(TLR7)激动剂,在HEK293细胞中具有0.4μM的最低有效浓度(LEC)。发现TLR7-激动剂-1对TLR7具有TLR7选择性,对于人TLR8,LEC>100μM。 TLR7-激动剂-1显示出对五种CYP450同工酶的低抑制(IC50>10μM),并且也不是CYP450 3A4的时间依赖性抑制剂。 TLR7-激动剂-1在体外对hERG钾离子通道3H-多非利特的结合具有有限的抑制作用(IC50>50μM)[1]。

发现TLR7-激动剂-1与我们的目标谱一起快速清除。 Cmax和AUC均小于剂量,在0.3和3mg/kg之间成比例地增加,并且比剂量成比例地在3和10mg/kg之间增加。 TLR7-激动剂-1可诱导抗病毒干扰素刺激的基因(ISG)反应,而不会在低剂量下诱导IFNα反应。 TLR7-激动剂-1也引起血清HBV病毒载量从0.3mg/kg降低2.7log,并且对于1-5mg/kg的剂量观察到最大3.1log降低[1]。

通过使用HEK293细胞评估TLR7-激动剂-1激活人TLR7和/或TLR8的能力。简而言之，HEK293细胞在培养基（补充有10％FCS和2mM谷氨酰胺的DMEM）中生长。然后用胰蛋白酶-EDTA分离转染的细胞，在PBS中洗涤并重悬于培养基中至密度为1.67×10 5个细胞/ mL。然后将30微升细胞分配到384孔板中的每个孔中，其中已经存在10μL在4％DMSO中的TLR7-激动剂-1。在37℃，5％CO 2下孵育6小时后，通过向每个孔中加入15μLSteadyLite Plus底物并在微孔板成像仪上进行读数来测定荧光素酶活性。确定TLR7-激动剂-1的最低有效浓度（LEC）值[1]。

小鼠体内模型用于证明诱导内源性IFNα的初步概念证据。对健康的，雌性，禁食的C57Bl / 6小鼠给予0.3,1,3和10mg / kg剂量的TLR7-激动剂-1的单次口服给药。通过ELISA测量TLR7-激动剂-1和小鼠-IFN的浓度从血浆中测量并与载体比较[1]。

[1]. McGowan DC, et al. Identification and Optimization of Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Toll-like Receptor 7 (TLR7) Selective Agonists for the Treatment of Hepatitis B. J Med Chem. 2017 Jul 27;60(14):6137-6151.

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