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2-羟基-2-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-2-[2-(3-吡啶基氧基)乙酰基]-6-异喹啉基]-1-丙烷磺酰胺

用途

Nampt-IN-1 (LSN3154567) 是一种有效的选择性 NAMPT 抑制剂。Nampt-IN-1 抑制纯化的 NAMPT，IC₅₀ 为 3.1 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1698878-14-6

[ 中文名 ]:
2-羟基-2-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-2-[2-(3-吡啶基氧基)乙酰基]-6-异喹啉基]-1-丙烷磺酰胺

[ 英文名 ]:
Nampt-IN-1

[英文别名 ]:

LSN3154567

生物活性

[ 描述 ]:

Nampt-IN-1 (LSN3154567) 是一种有效的选择性 NAMPT 抑制剂。Nampt-IN-1 抑制纯化的 NAMPT,IC50 为 3.1 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> NAMPT

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 3.1 nM (NAMPT), 0.84 μM (CSF1R)[1]

[体外研究]

为了评估其选择性,特异性和对细胞NAD +水平的影响,LSN3154567的特征在于各种生物化学和细胞测定。 LSN3154567抑制纯化的NAMPT,IC50为3.1 nM。当针对一组人激酶(> 100; CEREP激酶组)进行测试时,除了CSF1R(IC50≈0.84μM)之外,它对所测试的激酶没有表现出任何显着活性(即：IC50≥1μM)。 LSN3154567具有广谱的抗癌活性。为了评估其抗癌活性,针对在不存在或存在烟酸(NA)(10μM)的情况下培养的许多不同类型的癌细胞系测试LSN3154567。在没有NA的情况下,LSN3154567对许多细胞系具有有效的抗增殖活性[1]。

[体内研究]

Nampt-IN-1(LSN3154567)具有良好的物理化学性质,可以口服给药。当在小鼠中口服2mg/kg时,其在血浆中的暴露量为195nM *小时,峰值浓度为57nM(0.25小时),口服生物利用度为39％。当静脉内给药2mg/kg时,其肝清除率为158.73mL/min/kg,分布容积为7.1L/kg。终末消除的半衰期估计为2.76小时。 LSN3154567表现出对NAD +形成的剂量依赖性抑制,估计TED50值为2.0mg/kg。为了评估LSN3154567是否引起视网膜病变,用20,40和80mg/kg的LSN3154567处理大鼠4天。没有观察到明显的视网膜病变。观察到血液学毒性。当LSN3154567以20,40和80mg/kg给药时,获得的血浆暴露分别为8,974,18,061和38,327M * h。因此,在没有NA共同施用的情况下,LSN3154567的暴露倍数分别是暴露(2,701M * h)所需的3倍,7倍和14倍的稳定效力(≈103％)。用LSN3154567以1和2.5mg/kg治疗狗。在这些剂量水平下,观察到视网膜毒性。所有四只动物均发生外核层的退化,但在用1mg/kg处理的动物中不太明显。在1和2.5 mg/kg剂量水平下,血浆暴露分别测定为1,483和2,468 nM * h [1]。

[细胞实验]

细胞[1]细胞系如下：A2780和KM-12，KMS-11和MKN-74，OPM-2和Kelly;和所有其他癌细胞。在本研究中使用前，未测试或验证这些细胞系的身份。将细胞接种在96孔板中，培养过夜，并在37℃，5％CO 2中用LSN3154567（0.03至1,000nM）±NA（10μM）一式两份处理72小时。 Staurosporine（10μM）用作阳性对照。通过CytoTox-Glo细胞毒性测定试剂盒[1]测定细胞活力。

[动物实验]

小鼠[1]雄性CD-1小鼠以2mg / kg静脉注射20％Captisol（w / v），25mmol / L NaPO 4，pH 2，qs制剂或2mg / kg在同一载体中给予LSN3154567。在交叉设计中，在两个臂之间具有3-d洗涤周期。通过逆眼窝在0,0.08（仅IV），0.25,0.75,2,4,8和24小时获得血液样品并冷冻直至分析。对于暴露分析，通过0.5,1,2,4,8和24小时的尾部剪切获得血液样品（≈20μL）。将样品收集到涂有EDTA的毛细管中并点样到Whatman DMPK-C DBS收集卡上。大鼠和狗[1]雌性大鼠或雄性和雌性狗在同一载体中口服LSN3154567。对于NA拯救研究，NA配制在磷酸盐缓冲盐水（pH 7.4）中。每天一次口服给予LSN3154567，剂量为20,40或80mg / kg，持续4天的两个周期，第一周期和第二周期之间为3天。狗也以1或2.5mg / kg（无NA）或5mg / kg（NA; BID）口服给药4天。如上所述获得并分析曝光。

[参考文献]

[1]. Zhao G, et al. Discovery of a Highly Selective NAMPT Inhibitor That Demonstrates Robust Efficacy and Improved Retinal Toxicity with Nicotinic Acid Coadministration. Mol Cancer Ther. 2017 Dec;16(12):2677-2688.

[相关活性小分子]

(E)-Daporinad | P7C3 | STF-118804 | N-[6-(4-氯苯氧基)己基]-N'-氰基-N''-4-吡啶基胍 | KPT-9274 | N-[[4-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]苯基]甲基]咪唑并[1,2-A]吡啶-6-甲酰胺 | CB 300919 | CB30865

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
659.9±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₀H₂₅N₃O₅S

[ 分子量 ]:
419.495

[ 闪点 ]:
352.9±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
419.151489

[ LogP ]:
0.97

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.624

[ 储存条件 ]:
2-8℃

2-羟基-2-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-2-[2-(3-吡啶基氧基)乙酰基]-6-异喹啉基]-1-丙烷磺酰胺

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生物活性

物理化学性质

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