EDP-305

EDP-305用途

EDP-305是一种口服活性、有效和选择性的法尼类X受体(FXR)激动剂,EC50值为34nM(CHO细胞中的嵌合FXR)和8nM(HEK细胞中的全长FXR)。EDP-305显示出有效且一致的抗纤维化作用。EDP-305可用于原发性胆管炎(PBC)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)研究[1][2]。

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EDP-305作用

EDP-305是一种新型高效的法尼类X受体（FXR）激动剂，与TGR5或其它核受体无交叉反应。

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EDP-305名称

[ CAS 号 ]:
1933507-63-1

[ 英文名 ]:
EDP-305

EDP-305生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸酶

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> FXR

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 细胞色素P450

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

IC50: 8 ± 3 nM (Full-length FXR in HEK cells), 34 ± 8 nM (Chimeric FXR in CHO cells), >15000 nM (TGR5 in CHO cells)[2]

[体外研究]

EDP-305(10μM,72小时)直接激活肝-肝细胞中的FXR,但不激活星状细胞[1]。EDP-305(0-5μM,16小时)增加FXR靶基因SHP的表达,并下调HepaRG肝细胞中CYP7A1的表达[2]。Western Blot分析[1]细胞系：肝星状细胞(HSC)系、原代HSC和肝细胞浓度：10μM孵育时间：72小时结果：诱导人肝细胞中SHP和FGF19的mRNA表达,并诱导星状细胞系中下游靶点SHP或FGF15/19的诱导。RT-PCR[2]细胞系：HepaRG肝细胞浓度：0.05、0.1、0.5、1、5、10、50、100、500、1000、5000 nM孵育时间：16 h结果：剂量依赖性增加FXR靶基因SHP的表达,并下调HepaRG肝细胞中CYP7A1的表达。

[体内研究]

EDP-305(0-30 mg/kg,口服灌胃,每日2周)降低BDL大鼠的血清肝损伤标志物,并以剂量依赖性方式降低肝纤维化[1]。EDP-305(0-30mg/kg,口服灌胃,每日6周)以剂量依赖性方式降低CDAHFD小鼠的肝纤维化[1]。动物模型：雄性CD大鼠(接受BDL,每组n=24,n=8)[1]剂量：0、10和30mg/kg给药：每日灌胃,从BDL后第4天开始,持续到第17-18天。结果：丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶显著降低。显示CPA的剂量依赖性降低。全肝组织样本中羟脯氨酸水平降低。Col1a1和肌动蛋白α2、平滑肌和主动脉(Acta2)的信使RNA(mRNA)相对定量(RQ)降低。动物模型：雄性C57BL/6小鼠(n=24,喂食由60%大卡脂肪和0.1%蛋氨酸组成的CDAHFD)[1]剂量：0、10和30 mg/kg给药：每日灌胃,从第6周开始,持续至第12周。结果：血清甘油三酯降低,羟脯氨酸和MR肝信号强度显著降低,呈剂量依赖性。显示赖氨酰氧化酶基因Lox和Loxl1-4的mRNA表达呈剂量依赖性降低。

[参考文献]

[1]. Erstad DJ, et al. Molecular magnetic resonance imaging accurately measures the antifibrotic effect of EDP-305, a novel farnesoid X receptor agonist. Hepatol Commun. 2018 May 21;2(7):821-835.

[2]. Chau M, et al. Characterization of EDP-305, a Highly Potent and Selective Farnesoid X Receptor Agonist, for the Treatment of Non-alcoholic Steatohepatitis[J]. International Journal of Gastroenterology, 2019(1).

EDP-305物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₃₆H₅₈N₂O₅S

[ 分子量 ]:
630.92