(aS)-N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-3,5-二氟-alpha-羟基苯乙酰胺

用途

LY-411575 是高效的 γ-secretase 抑制剂，能够抑制 Aβ40 蛋白的产生，其 IC₅₀ 值为 0.078 nM/0.082 nM（基于膜/细胞），同时抑制 Notch 分裂，IC₅₀ 值为 0.39 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
209984-57-6

[ 中文名 ]:
(aS)-N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-3,5-二氟-alpha-羟基苯乙酰胺

[ 英文名 ]:
LY-411575

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

cc-581
LY411575

生物活性

[ 描述 ]:

LY-411575 是高效的 γ-secretase 抑制剂,能够抑制 Aβ40 蛋白的产生,其 IC50 值为 0.078 nM/0.082 nM(基于膜/细胞),同时抑制 Notch 分裂,IC50 值为 0.39 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 神经信号通路 >> γ分泌酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> γ分泌酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> Notch

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

IC50: 0.078 nM (γ-secretase in membrane), 0.082 nM (γ-secretase cell-based), 0.39 nM (Notch S3 cleavage cell-based)[1]

[体外研究]

LY-411,575阻断Notch活化,并导致原代和永生化KS细胞凋亡。 LY-411,575(500μM)诱导G2/M生长阻滞SLK细胞[2]。 LY411575处理显着降低细胞内HCV RNA的量,IC50为0.56±0.20μM,细胞外HCV颗粒。单独或与达卡他韦(0-40pM)组合的LY411575(0-40nM)以剂量依赖性方式降低上清液感染滴度,并且在感染性病毒的产生方面具有协同作用。 LY411575(10μM)处理会损害HCVcc感染细胞中的ROS产生[4]。 LY411575通过抑制体外Notch信号激活显着减弱EMT [5]。

[体内研究]

当长期给予TgCRND8小鼠时,LY-411,575(10mg/kg)可以大大降低脑和血浆Aβ40和-42 [1]。 LY411,575减少年轻转基因CRND8小鼠(ED50约0.6mg/kg)中的皮质Aβ40,并且在较高剂量(> 3mg/kg)下产生显着的胸腺萎缩和肠杯状细胞增生。 LY411,575(10 mg/kg)诱导肠杯状细胞增生的程度在年轻和老年小鼠中相似[3]。 LY411575抑制体内小鼠增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)的形成[5]。

[动物实验]

来自老年人群（16-26个月大）的小鼠是退休的育种者或实验性幼稚小鼠。在开始给药之前和研究期间，将小鼠单独用塑料冰屋和筑巢材料饲养。在最后给药后2至4小时处死小鼠。对于口服给药，将LY411,575和LY-D配制成10mg / mL溶液，并用0.4％甲基纤维素1:10稀释。在皮下给药的情况下，将10mg / mL储备溶液用20％羟基 - 丙基-β-环糊精1:10稀释。如有必要，使用适当的1:10载体从1 mg / mL溶液中进行连续稀释。剂量体积为10 mL / kg。口服10mg / kg LY411,575后，给药后血浆Aβ的抑制仍然显着24，但不是48小时，因此为了维持连续的γ-分泌酶抑制，LY411,575和LY-D给药所有研究中每天一次。

[参考文献]

[1]. Wong GT, et al. Chronic treatment with the gamma-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits beta-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation. J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12876-82.

[2]. Curry CL, et al. Gamma secretase inhibitor blocks Notch activation and induces apoptosis in Kaposi's sarcoma tumor cells. Oncogene. 2005 Sep 22;24(42):6333-44.

[3]. Hyde LA, et al. Studies to investigate the in vivo therapeutic window of the gamma-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY411,575) in the CRND8 mouse. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Dec;319(3):1133-43.

[4]. Otoguro T, et al. Inhibitory effect of presenilin inhibitor LY411575 on maturation of hepatitis C virus core protein, production of the viral particle and expression of host proteins involved in pathogenicity. Microbiol Immunol. 2016 Nov;60(11):740-753

[5]. Zhang J, et al. Notch signaling modulates proliferative vitreoretinopathy via regulating retinal pigment epithelial-to-mesenchymal transition. Histochem Cell Biol. 2017 Mar;147(3):367-375.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
836.0±65.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
328.47°C

[ 分子式 ]:
C₂₆H₂₃F₂N₃O₄

[ 分子量 ]:
479.475

[ 闪点 ]:
459.4±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
479.165649

[ PSA ]:
98.74000

[ LogP ]:
4.75

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 蒸汽压 ]:
0.0±3.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.652

[ 储存条件 ]:
?20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble5mg/mL, clear

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 安全声明 (欧洲) ]:
24/25

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ 海关编码 ]:
29337900

文献

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