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N1-[(7S)-6,7-二氢-6-氧代-5H-二苯并[B,D]氮杂卓-7-基]-2,2-二甲基-N3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺

用途

RO4929097 是一种 γ secretase 抑制剂,IC50 值为 4 nM,能够抑制细胞内 Aβ40 的产生和 Notch 活性,EC50 值分别为 14 nM 和 5 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
847925-91-1

[ 中文名 ]:
N1-[(7S)-6,7-二氢-6-氧代-5H-二苯并[B,D]氮杂卓-7-基]-2,2-二甲基-N3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺

[ 英文名 ]:
RO4929097

[英文别名 ]:

cc-19
S1575_Selleck
UNII-KK8645V7LE
RO4929097

生物活性

[ 描述 ]:

RO4929097 是一种 γ secretase 抑制剂,IC50 值为 4 nM,能够抑制细胞内 Aβ40 的产生和 Notch 活性,EC50 值分别为 14 nM 和 5 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 神经信号通路 >> γ分泌酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> γ分泌酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> Notch

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

IC50: 4 nM (γ secretase)

[体外研究]

RO4929097抑制ICN的产生,降低下游Notch靶标Hes1的表达,在A549细胞中产生较少转化的形态。 RO4929097抑制人肿瘤来源细胞中的Notch加工[1]。 RO4929097(1μM)抑制乳腺癌细胞的生长,SUM149的抑制率为20％,SUM190细胞的抑制率为10％。 RO4929097对SUM149细胞的侵袭性没有显着影响。 RO4929097显着减少两种细胞系的集落形成,其效果在SUM149中比SUM190细胞更显着[2]。 RO4929097在体外抑制原发性黑色素瘤细胞的增殖,锚定独立生长和球形成[3]。

[体内研究]

与载体处理的动物相比,RO4929097(3-60mg/kg,po)在携带A549 NSCLC异种移植物的裸鼠中导致显着的肿瘤生长抑制。当用60 +/kg RO4929097每天两次用7 +/14-方案治疗小鼠时,治疗最初导致已建立的A549肿瘤消退[1]。 RO4929097损害体内原发性黑素瘤细胞的生长。由RO4929097处理的细胞形成的继发性肿瘤的百分比较低;由RO4929097处理的细胞形成的继发性肿瘤较小;在体内注射104细胞的小鼠中观察到RO4929097处理的细胞与载体处理的细胞相比,肿瘤形成显着延迟[3]。

[细胞实验]

IBC细胞系SUM149和SUM190以5×10 4个细胞的密度接种。第二天，他们用载体或增加剂量的RO4929097治疗，范围从0.1nM到10μM。 72小时后，用胰蛋白酶消化细胞，用血细胞计数器计数活细胞。

[动物实验]

小鼠：根据所示方案，RO4929097处理的小鼠口服给予3至60mg / kg RO4929097的悬浮液。在Calu-6异种移植模型中，RO4929097每隔一周以60mg / kg / d给药，持续4周（7 + / 7-×2个循环）。对于所有其他异种移植模型，RO4929097每天一次以10mg / kg给药21天。统计分析由Mann-Whitney秩和检验，单向ANOVA和事后Bonferroni t检验确定。当P≤0.05时，组之间的差异被认为是显着的。收集来自载体处理和选择的RO4929097处理组的A549肿瘤，并在10％锌 - 福尔马林中固定过夜，处理，石蜡包埋，以5μM切片，并用H＆E染色用于组织病理学评估。使用NIS-Elements F2.20程序安装有Nikon DS-Fi1的Olympus BX51显微镜（×40物镜）收集组织学图片。对于Western印迹分析，将来自每组的3个A549肿瘤，7（60mg / kg）或21天（3和30mg / kg）快速冷冻。使用H-200抗体以1：1,000的稀释度检测V型胶原蛋白，并使用1：1,000稀释度的抗体检测MFAP5。

[参考文献]

[1]. Luistro L, et al. Preclinical profile of a potent gamma-secretase inhibitor targeting notch signaling with in vivo efficacy and pharmacodynamic properties. Cancer Res. 2009, 69(19), 7672-7680.

[2]. Debeb BG, et al. Pre-clinical studies of Notch signaling inhibitor RO4929097 in inflammatory breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. 2012.

[3]. Huynh C, et al. The novel gamma secretase inhibitor RO4929097 reduces the tumor initiating potential of melanoma. PLoS One. 2011, 6(9), e25264.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
696.3±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₂H₂₀F₅N₃O₃

[ 分子量 ]:
469.405

[ 闪点 ]:
374.9±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
469.142487

[ PSA ]:
97.77000

[ LogP ]:
4.81

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.558

[ 储存条件 ]:
-20℃

安全信息

[ 海关编码 ]:
29242990

N1-[(7S)-6,7-二氢-6-氧代-5H-二苯并[B,D]氮杂卓-7-基]-2,2-二甲基-N3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺

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生物活性

物理化学性质

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