MS4077

MS4077 是间变性淋巴瘤激酶 (ALK) PROTAC (降解物),结合 ALK, Kd 为 37 nM。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK

信号通路 >> 蛋白裂解靶向嵌合体 >> PROTAC

Kd: 37±4nM (ALK)[1] PROTAC[1]

MS4077有效抑制癌细胞增殖。 MS4077(10-3,10-2.5,10-2,10-1.5,10-1,10-0.5,1μM; 3天)浓度依赖性地抑制SU-DHL-1细胞的增殖,IC50为46± 4 nM。与SU-DHL-1细胞相比,NCI-H2228细胞的增殖对MS4077的敏感性较低(10-2,10-1.5,10-1,10-0.5,1,100.5μM; 3天)[1] 。 MS4077以浓度依赖性方式有效降低ALK融合蛋白水平并抑制SU-DHL-1和NCI-H2228细胞中的ALK自磷酸化和下游STAT3磷酸化。在SU-DHL-1细胞中,MS4077在16小时处理后降低了NPM-ALK蛋白质水平,令人印象深刻的DC50(50％降解)值为3±1nM。在100nM浓度下实现ALK Y1507和STAT3 Y705磷酸化的超过90％的抑制。在NCI-H2228细胞中,MS4077在16小时处理后降低EML4-ALK蛋白水平,具有类似的DC50值34±9nM。在100 nM浓度下,NCI-H2228细胞减少超过90％的EML4-ALK蛋白水平[1]。细胞活力测定[1]细胞系：SU-DHL-1和NCI-H2228细胞浓度：10-3,10-2.5,10-2,10-1.5,10-1,10-0.5和1μM用于SU -DHL-1细胞; NCI-H2228细胞的10-2,10-1.5,10-1,10-0.5,1,100.5μM孵育时间：3天结果：抑制SU-DHL-1细胞的增殖(IC50 = 46±4nM)。与SU-DHL-1细胞相比,对NCI-H2228细胞增殖的敏感性较低。蛋白质印迹分析[1]细胞系：SU-DHL-1和NCI-H2228细胞浓度：对于SU-DHL-1细胞为1,3,10,30和100μM; NCI-H2228细胞3,10,30,60和100μM孵育时间：16小时结果：在SU-DHL-1细胞中令人印象深刻的DC50为3±1nM时,NPM-ALK蛋白水平降低。在NCI-H2228细胞中降低EML4-ALK蛋白水平,DC50为34±9nM。

[1]. Zhang C, et al. Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK). Eur J Med Chem. 2018 May 10;151:304-314.