ZX-29

ZX-29 是一种有效的选择性的 ALK 抑制剂,对 ALK,ALK L1196M 和 ALK G1202R 的 IC50 分别为 2.1 nM,1.3 nM 和 3.9 nM,但对 EGFR 无活性。ZX-29 通过诱导内质网应激来诱导细胞凋亡 (apoptosis),并克服了由 ALK 突变引起的细胞抗性。ZX-29 还可诱导保护性自噬 (autophagy) 并具有抗肿瘤作用。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

IC50: 2.1 nM (ALK), 1.3 nM (ALK L1196M) and 3.9 nM (ALK G1202R)[1]

ZX-29(0-81纳米；24-72小时；NCI-H2228细胞)治疗导致NCI-H2228细胞活力的时间和剂量依赖性下降[1]。ZX-29(10nm；24小时；NCI-H2228细胞)治疗可引起典型的自噬和自噬体的形成。ZX-29增强LC3和Beclin1的表达水平[1]。ZX-29(10nm；0-48h；NCI-H2228细胞)抑制NCI-H2228细胞的增殖,并阻止细胞进入G1期[1]。ZX-29(10-40nm；24-48h；NCI-H2228细胞)诱导NCI-H2228细胞凋亡。ZX-29呈剂量依赖性上调促凋亡蛋白Bax的表达水平,增加caspase 3活性形式的产生,下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平[1]。ZX-29(30-300纳米；24小时；NCI-H2228细胞)处理显著下调p-ALK及其下游信号蛋白的表达,包括p-Akt和p-STAT3,呈剂量依赖性[1]。ZX-29(20nm；0-48h；NCI-H2228细胞)处理显著提高CHOP的mRNA水平[1]。ZX-29剂量依赖性抑制NCI-H2228细胞集落形成。随着ZX-29浓度的增加,细胞密度逐渐降低,细胞失去了正常形态,变得又尖又细[1]。细胞活力测定[1]细胞系：NCI-H2228细胞浓度：0nm、1nm、3nm、9nm、10nm、27nm或81nm培养时间：24小时、48小时或72小时结果：导致NCI-H2228细胞活力的时间和剂量依赖性下降。细胞自噬实验[1]细胞株：NCI-H2228细胞浓度：10nm孵育时间：24小时结果：引起典型的自噬迹象和自噬体的形成。细胞周期分析[1]细胞系：NCI-H2228细胞浓度：0小时、12小时、24小时或48小时培养时间：24小时结果：NCI-H2228细胞呈时间依赖性阻滞于G1期。凋亡分析[1]细胞系：NCI-H2228细胞浓度：10nm、20nm或40nm培养时间：24小时、48小时结果：促进NCI-H2228细胞凋亡呈剂量依赖性。Western Blot分析[1]细胞株：NCI-H2228细胞浓度：30nm,100nm,300nm孵育时间：24小时结果：p-ALK及其下游信号蛋白p-Akt、p-STAT3的表达呈剂量依赖性下降。RT-PCR[1]细胞株：NCI-H2228细胞浓度：20nm孵育时间：0小时、6小时、12小时、24小时或48小时结果：CHOP的mRNA水平显著升高。

ZX-29(50mg/kg；灌胃给药；每2天；共7次；雌性BALB/c裸鼠)治疗抑制小鼠异种移植模型中的肿瘤生长[1]。动物模型：4周龄雌性BALB/c裸鼠,H2228细胞[1]剂量：50mg/kg,灌胃,每2天一次,共7次,结果：肿瘤生长明显减弱。

[1]. Gou W, et al. ZX-29, a novel ALK inhibitor, induces apoptosis via ER stress in ALK rearrangement NSCLC cells and overcomes cell resistance caused by an ALK mutation. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2020 Mar 26;1867(7):118712.