FPFT-2216

FPFT-2216是一种“分子胶”化合物,可降解磷酸二酯酶6D(PDE6D)、锌指转录因子Ikaros(IKZF1)、Aiolos(IKZF3)和酪蛋白激酶1α(CK1α)。FPFT-2216可用于癌症和炎症疾病的研究[1][2]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸二酯酶(PDE)

研究领域 >> 炎症/免疫

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 酪蛋白激酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> 酪蛋白激酶

PDE6D

CK1α

IKZF1

IKZF3

FPFT-2216(1μM；5小时)除了在MOLT4细胞中的已知靶点IKZF1、IKZF3和CK1α外,还能够降解PDE6D[1]。FPFT-2216(1μM；0小时、2小时、4小时、6小时、16小时、24小时)显示PDE6D在2小时内完全降解,并且PDE6D的降解在MOLT4细胞中至少持续24小时[1]。FPFT-2216(0 nM、1.6 nM、8 nM、40 nM、200 nM、1μM；4 h)在8 nM剂量下表现出超过50%的PDE6D降解,而在MOLT4细胞中,在200 nM剂量下PDE6D以及IKZF1、IKZF3和CK1α的最大降解[1]。FPFT-2216不会阻碍KRASG12C依赖性MIA PaCa-2细胞的生长[1]。FPFT-2216(10,20,40µM；14或24小时)高度上调IL-2的产生,尽管其在幼稚CD4+T细胞中的效力低于泊马利多明[2]。FPFT-2216(10µM；14或24小时)在幼稚CD4+T细胞中的免疫调节药物(IMID)泛素-蛋白酶体降解底物中降解IKZF1和CK-1α[2]。Western Blot分析[1]细胞系：MOLT4细胞浓度：1μM培养时间：0小时、2小时、4小时、6小时、16小时、24小时结果：PDE6D在2小时内完全降解,PDE6D的降解持续至少24小时。Western Blot分析[1]细胞系：MOLT4细胞浓度：0 nM、1.6 nM、8 nM、40 nM、200 nM,1μM培养时间：4h结果：在8nm剂量下,PDE6D的降解率超过50%,而在200nm剂量下,PDE6D以及IKZF1、IKZF3和CK1α的降解率最高。

FPFT-2216(30 mg/kg；p.o.或i.p.)诱导CRBNI391V小鼠中CK-1α和IKZF1的显著降解[2]。动物模型：CRBNI391V小鼠[2]剂量：30mg/kg(溶于0.5%羧甲基纤维素/钠和0.25%吐温80)给药：p.o.或i.p.结果：诱导CK-1α和IKZF1显著降解。

[1]. Teng M, et al. Development of PDE6D and CK1α Degraders through Chemical Derivatization of FPFT-2216. J Med Chem. 2022 Jan 13;65(1):747-756.

[2]. Gemechu Y, et al. Humanized cereblon mice revealed two distinct therapeutic pathways of immunomodulatory drugs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(46):11802-11807.