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托舍多特

托舍多特用途

Tosedostat 是一个氨肽酶抑制剂。

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托舍多特名称

[ CAS 号 ]:
238750-77-1

[ 中文名 ]:
托舍多特

[ 英文名 ]:
Tosedostat

[中文别名 ]:

他达拉非

[英文别名 ]:

Tosedostat (CHR2797)
Tosedostat
UNII-KZK563J2UW
CHR2797-Tosedostat
CHR-2797

托舍多特生物活性

[ 描述 ]:

Tosedostat 是一个氨肽酶抑制剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 氨肽酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Aminopeptidase[1]

[体外研究]

用Tosedostat(CHR-2797)处理HL-60细胞导致Stanniocalcin 2(STC2)蛋白分泌到生长培养基中的增加。 SLC7A11表达的增加可在60nM Tosedostat和早在治疗后2小时检测到。 Tosedostat在U-937和HuT 78细胞系中抑制增殖的IC 50分别为10nM和>10μM。 Tosedostat处理增加了U-937细胞中氨基酸剥夺反应(AADR)基因的表达,但在HuT 78细胞中却没有[1]。使用0.01μMTosedostat24小时后,平均MCA产量降低至未处理对照细胞的77.8％;类似地,MCA产量在1μM时降至51.3％,在5μM时降至38.5％,在10μMTosedostat时降至35.3％[2]。

[体内研究]

Tosedostat(CHR-2797)在啮齿动物癌症模型中作为体内抗癌剂具有活性,并且在两种模型中显示出剂量-反应关系。当治疗前肿瘤负荷较高时,Tosedostat的作用不太明显[1]。

[激酶实验]

将细胞以4×104 / mL的密度接种，培养24小时，然后用0.06至6μM的Tosedostat（CHR-2797）处理24小时。处理后，用PBS洗涤5×10 4个细胞，并接种在含有Tosedostat的100μLCys/ Met-free RPMI 1640中，补充有10％透析的FBS。加入1.5μCi[35S] Cys / Met（> 1,000Ci / mmol），并在37℃下继续孵育1小时。将细胞捕获到96孔GF / B滤板上并用PBS洗涤两次，然后用10％冰冷的三氯乙酸（TCA）在4℃下沉淀1小时。将沉淀的蛋白质用冰冷的10％TCA洗涤四次并空气干燥1小时。加入UltimaGold闪烁混合物，并使用闪烁计数器[1]混合1小时，然后进行闪烁计数。

[细胞实验]

洗涤白血病细胞并悬浮在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中。将100μL细胞悬浮液（1×105细胞/ mL）与100μLTosedostat（CHR-2797）（0.01至10μM）和200μML-丙氨酸4-甲基 - 香豆酰-7-酰胺（ala-MCA）混合）在96孔板中一式两份。通过检测由细胞氨肽酶（激发355nm，发射460nm）裂解ala-MCA释放的荧光7-氨基-4-甲基香豆素（MCA）来测量氨肽酶活性[2]。

[动物实验]

在该研究中使用NOD / SCID IL2R gammanull小鼠的繁殖群体。将小鼠在右侧皮下接种50μLRPMI-1640和50μLMatrigelTM基底膜基质生长因子减少的2×106H929骨髓瘤细胞。将小鼠分成以下四个治疗组（每组10只动物）：未治疗，Tosedostat 75mg / kg，CHR-3996 30mg / kg和Tosedostat 75mg / kg伴随CHR-3996 30mg / kg。在肿瘤细胞接种后4天开始每天通过腹膜内注射施用Tosedostat。每隔一天进行最长垂直肿瘤直径（长度）和宽度的卡尺测量以估计肿瘤体积[3]。

[参考文献]

[1]. Krige D, et al. CHR-2797: an antiproliferative aminopeptidase inhibitor that leads to amino acid deprivation in human leukemic cells. Cancer Res. 2008 Aug 15;68(16):6669-79.

[2]. Jenkins C, et al. Aminopeptidase inhibition by the novel agent CHR-2797 (tosedostat) for the therapy of acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2011 May;35(5):677-81.

[3]. Smith EM, et al. The combination of HDAC and aminopeptidase inhibitors is highly synergistic in myeloma and leads to disruption of the NFκB signalling pathway. Oncotarget. 2015 Jul 10;6(19):17314-27.

[相关活性小分子]

乌苯美司 | DG051

托舍多特物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₁H₃₀N₂O₆

[ 分子量 ]:
406.473

[ 精确质量 ]:
406.210388

[ PSA ]:
124.96000

[ LogP ]:
2.23

[ 折射率 ]:
1.566

[ 储存条件 ]:
-20℃

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