MS67

MS67是一种有效和选择性的WD40重复结构域蛋白5(WDR5)降解剂,Kd为63 nM。MS67对其他蛋白质甲基转移酶、激酶、GPCR、离子通道和转运体无效。MS67显示出强烈的抗癌作用[1]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

信号通路 >> 蛋白裂解靶向嵌合体 >> PROTAC

VHL

WDR5:63 nM (Kd)

MS67(0.001-1μM)在低至1nm的浓度下诱导WDR5降解。MS67在所有六种混合系白血病(MLL)-r急性髓系白血病(AML)和四种胰腺导管腺癌(PDAC)细胞系中更有效地诱导WDR5耗竭,而在PDAC细胞中无钩子效应且呈浓度依赖性[1]。MS67降低了两种MV4中的H3K4me2/3；11和MIA PaCa-2细胞,而其他检查组蛋白甲基化标记,如H3K9me3、H3K27me3和H3K36me3不受影响。MS67可有效抑制WDR5相关基因表达程序和WDR5/MLL诱导的染色质H3K4甲基化[1]。两条最敏感的AML线中MS67的GI50值MV4；11和EOL-1分别为15 nM和38 nM。包括MV4在内的MLL-r急性白血病细胞系；11,EOL-1,MOLM13,KOPN8,RS4；11和THP-1对MS67敏感,而不含MLL-r的白血病细胞系(包括K562、HL60和由Hoxa9+MES1转化的小鼠AML细胞系)对MS67不敏感[1]。MS67结合VCB(VHL-伊龙金C-伊龙金B三元复合物),Kd为140 nM[1]。westernblot分析[1]细胞系：MV4；11细胞浓度：0.001μM、0.005μM、0.01μM、0.05μM、0.1μM、0.5μM、1μM培养时间：18小时结果：在低至1 nM的浓度下诱导WDR5降解,DC50为3.7 nM。

MS67(75 mg/kg；腹腔注射；每天两次；每周5天；持续20天)显著抑制体内肿瘤生长,并延长治疗小鼠的存活时间[1]。单次腹腔(i.p.)注射剂量为75 mg/kg的MS67后,Cmax达到约4.2μM,MS67浓度在12小时内保持在0.5μM以上[1]。动物模型：MV4；11 MLL-r AML异种移植小鼠[1]剂量：75 mg/kg给药：腹腔注射。；每日两次；每周5天；20天结果：抑制体内肿瘤生长。

[1]. Xufen Yu, et al. A selective WDR5 degrader inhibits acute myeloid leukemia in patient-derived mouse models. Sci Transl Med. 2021 Sep 29;13(613):eabj1578.