PLK1/BRD4-IN-1

PLK1/BRD4-IN-1(9b)是一种口服活性双PLK1和BRD4抑制剂,其IC50值分别为22 nM和109 nM,与PLK1和BRD4相比。PLK1/BRD4-IN-1诱导细胞周期阻滞和凋亡,下调几种增殖相关癌基因的转录,并显示出良好的体内抗肿瘤活性[1]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)

信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域

BRD4:109 nM (IC50)

PLK1:22 nM (IC50)

PLK1/BRD4-IN-1(9b)(72小时)具有广谱抗增殖活性[1]。PLK1/BRD4-IN-1(0-9µM,24小时)诱导细胞周期阻滞[1]。PLK1/BRD4-IN-1(0-9µM,48小时)诱导细胞凋亡【1】。PLK1/BRD4-IN-1通过对PLK1和BRD4发挥抑制活性来抑制癌细胞的增殖[1]。细胞活力测定【1】细胞系：MV4-11、LnCap、HT-29、A375、SKOV-3浓度：除MV4-11细胞在IMDM培养基中培养外,细胞维持在RPMI 1640或添加10%FBS(v/v)的DMEM培养基中。孵育时间：72小时结果：对MV4-11、LnCap、SKOV-3、A375和HT29细胞显示广谱抗增殖活性,IC50值分别为0.13、0.14、1.10、2.82和2.51µM。细胞周期分析【1】细胞系：MV4-11浓度：0.1、0.3、1、3、9µM孵育时间：24小时结果：诱导明显的G2/M阻滞,呈浓度依赖性凋亡分析【1】细胞系：MV4-11浓度：0.1、0.3、1、3、9µM孵育时间：48小时结果：膜联蛋白V/PI阳性MV4-11细胞数显著增加,呈浓度依赖性。RT-PCR【1】细胞系：MV4-11浓度：0.1、0.3、1、3、9µM孵育时间：24小时结果：以浓度依赖性方式降低c-MYC、MYCN和BCL-2的转录。Western Blot分析【1】细胞系：MV4-11浓度：0.1、0.3、1、3、9µM孵育时间：48小时结果：以浓度依赖性方式降低c-Myc和Bcl-2的表达,上调切割的caspase-3和PARP。

PLK1/BRD4-IN-1(9b)(60 mg/kg/d；IG；18天)导致平均肿瘤大小显著减小,无明显毒性[1]。动物模型：5周龄雄性NOD-SCID小鼠[1]。剂量：60mg/kg/d给药：灌胃,18天；通过向NOD-SCID小鼠皮下注射100µL 1×108细胞/毫升MV4-11细胞悬液,建立异种移植瘤模型。结果：小鼠平均肿瘤体积明显缩小,肿瘤生长抑制率为66%,对小鼠体重无明显影响。

[1]. Ning-Yu Wang, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of 4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-f]pteridine derivatives as novel dual-PLK1/BRD4 inhibitors. Eur J Med Chem. 2020 Apr 1;191:112152.