JQAD1

JQAD1是一种依赖于CRBN的PROTAC,选择性地靶向EP300进行降解。JQAD1抑制EP300表达和H3K27ac修饰。JQAD1诱导细胞凋亡。JQAD1可用于癌症研究[1]。

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研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 表观遗传学 >> PARP

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信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白乙酰转移酶

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PARP

JQAD1型在对照组 凯利NB细胞而不是 十亿卢比敲除细胞中抑制 第300页的表达,抑制 H3K27ac修饰,并诱导凋亡[1]。 JQAD1(0.5或1μM；6-96小时)处理导致早期时间依赖性诱导亚 第1页峰,表明 凯莉和 天然气管道细胞凋亡死亡[1]。 JQAD1(1μM；12-36小时)诱导 凯利NB细胞凋亡[1]。 JQAD1(0.5μM；24小时)处理的细胞表现出促凋亡的 制动马力3效应物 BIM、投标和 彪马以及促凋亡介质 BAX基因及其抑制剂 十亿立方米和 MCL1型的上调[1]。 JQAD1(0.5和1μM；24小时)破坏 MYCN公司表达[1]。 JQAD1(0.5μM；24小时)导致染色质上 H3K27ac缺失[1]。 JQAD1(1.2 nM-20μM；5天)具有广泛的 十亿卢比依赖的跨癌细胞系抗肿瘤活性[1]。 JQAD1型以时间依赖的方式诱导 第300页降解,最早在 16小时[1]。 Western印迹分析[1]细胞系：MYCN扩增的NB细胞浓度：0.1、0.5、1、3、5和10µM孵育时间：24小时结果：显示EP300表达呈剂量依赖性降低,同时H3K27ac修饰也丧失。诱导EP300表达的选择性丢失与PARP1的切割一致,发出凋亡开始的信号。Western印迹分析[1]细胞系：Kelly NB细胞浓度：1µM培养时间：12、24和36小时结果：以剂量依赖的方式增加裂解的caspase-3和裂解的PARP1的表达。

JQAD1(40mg/kg；腹腔注射。；每日一次, 持续 21天) 抑制 凯利NB细胞异种移植的 国家标准局小鼠的肿瘤生长[1]。 动物模型：带有Kelly NB细胞异种移植物的NSG小鼠[1]剂量：40 mg/kg给药：腹膜内注射；结果：抑制肿瘤生长,延长生存期。动物模型：CD1小鼠[1]剂量：10 mg/kg给药：腹膜内注射(药代动力学分析)结果：小鼠血清中半衰期为13.3(±3.37 SD)小时,Cmax为7μmol/L。

[1]. Durbin AD, et, al. EP300 Selectively Controls the Enhancer Landscape of MYCN-Amplified Neuroblastoma. Cancer Discov. 2022 Mar 1;12(3):730-751.