αβ-Tubulin-IN-1

αβ-微管蛋白-IN-1是一种口服有效的αβ-微管蛋白抑制剂。αβ-微管蛋白-IN-1诱导细胞周期阻滞于G2/M,并有效诱导细胞凋亡。αβ-微管蛋白-IN-1抑制肿瘤细胞迁移和转移。αβ-微管蛋白-IN-1以剂量依赖的方式显示出显著的抗肿瘤疗效[1]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 微管/微管蛋白

信号通路 >> 细胞骨架 >> 微管/微管蛋白

αβ-Tubulin[1]

αβ-微管蛋白-IN-1(化合物12 b)(0、0.5、1、5、10、50µM；16 h)以浓度依赖性方式促进Hela和K562(0-10µM)细胞中的αβ-微管蛋白降解【1】。αβ-微管蛋白-1对敏感细胞和耐药细胞具有强大的细胞毒活性[1]。αβ-微管蛋白-IN-1(0-300 nM；48 h)诱导A2780S和A2780T细胞的G2/M细胞周期阻滞和有效凋亡[1]。αβ-微管蛋白-IN-1(0,1.25,2.5,5,10 nM；24,48 h)在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中抑制肿瘤细胞迁移和转移,24,48 h的抑制率分别为76.21%和85.07%[1]。细胞增殖试验【1】细胞系：Hela、A2780S、MCF-7、Raji、H460细胞浓度：0-500 nM孵育时间：24 h结果：对Hela、A2780S、MCF-7、Raji、H460细胞的IC50分别为5、8、9、13、14 nM,显示出抗增殖活性。Western Blot分析【1】细胞系：HeLa细胞浓度：10µM孵育时间：16 h结果：通过结合秋水仙碱位点显著促进微管蛋白降解,降解过程依赖于泛素−蛋白酶体途径。细胞活性测定【1】细胞系：A2780S、A2780T、A549、A549T、MCF7、MCF7/ADR细胞浓度：孵育时间：24小时结果：A2780S、A2780T、A549、A549T、MCF7、MCF7/ADR细胞的IC50s分别为16.4、13.1、60.1、63.8、11.3、13.5 nM。细胞周期分析【1】细胞系：A2780S(PTX敏感)、A2780T(PTX耐药)细胞浓度：0、3、10、30、100、300nm孵育时间：48h结果：A2780S和A2780T细胞诱导细胞周期阻滞于G2/M期的比例分别为55.10%、72.18%和79.54%、72.89%。凋亡分析【1】细胞系：A2780S、A2780T细胞浓度：0、3、10、30、100、300 nM孵育时间：48 h结果：诱导细胞凋亡,在30100、300 nM处晚期凋亡细胞总数分别为3.7%、25.2%、30.6%,对照组晚期凋亡细胞总数为5.2%。

αβ-微管蛋白-IN-1(5 mg/kg；静脉注射,p.o.)表明,在体内可采用静脉和口服给药方法[1]。αβ-微管蛋白-1(10、20、40 mg/kg；静脉注射；每周3次,持续2-4周)以剂量依赖性方式显示出显著的抗肿瘤疗效[1]。αβ-微管蛋白-1在大鼠体内的药代动力学参数【1】。途径静脉注射给药剂量(mg/kg)5 T1/2(h)3.57±1.10 4.42±1.90 CL(L/h/kg)1.52±0.39 5.06±1.70 Vss(L/kg)8.08±4.19 35.26±25.76 AUC0-∞ (微克/毫升·小时)3448.81±782.66 1058.74±285.62 Cmax(微克/升)2601.47±444.20 189.29±119.02 F(%)30.70只大鼠,静脉注射5毫克/千克,口服5毫克/千克【1】。动物模型：大鼠【1】剂量：5 mg/kg给药：静脉注射或口服。结果：显示口服生物利用度(F=30.70%),静脉注射和口服给药方法的T1/2值分别为3.57 h和4.42 h。动物模型：5-6周雌性Balb/C和裸鼠(A2780S和A2780T异种移植)模型【1】剂量：静脉注射10、20、40 mg/kg,腹腔注射40 mg/kg。；结果：在A2780S异种移植裸鼠模型中,10、20和40 mg/kg的肿瘤生长抑制率(TGI)分别为66.06%、71.47%和92.41%,在抗PTX A2780T异种移植裸鼠模型中为26.94%、37.2%、75.73%,静脉注射时为26.94%、37.2%和40 mg/kg,TGI未显示出可接受的抗肿瘤效果(TGI为34.93%)。。

[1]. Li Y, et al. Structure-Based Design and Synthesis of N-Substituted 3-Amino-β-Carboline Derivatives as Potent αβ-Tubulin Degradation Agents. J Med Chem. 2022 Feb 10;65(3):2675-2693.