6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

用途

PD180970是一种高效的ATP竞争性p210Bcr Abl激酶抑制剂,IC50为5nm,用于抑制p210Bcr Abl的自身磷酸化。PD180970的IC50分别为0.8nm和50nm,也抑制Src和KIT激酶。PD180970诱导K562白血病细胞凋亡,可用于慢性粒细胞白血病研究[1][2][3]。

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名称

[ CAS 号 ]:
287204-45-9

[ 中文名 ]:
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

[ 英文名 ]:
PD 180970

[英文别名 ]:

2hzi

生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BCR-ABL

研究领域 >> 神经疾病

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit

[ 靶点 ]

Bcr-Abl:5 nM (IC50, p210Bcr-Abl kinase)

Src:0.8 nM (IC50)

KIT:50 nM (IC50)

[体外研究]

PD180970(0.5μM；24-96小时)治疗可导致K562细胞死亡[1]。PD180970(0.5μM；24-48小时)处理诱导K562细胞凋亡。结果显示膜联蛋白V-PI双阳性细胞增加[1]。PD180970抑制K562细胞中p210Bcr Abl、Gab2和CrkL的酪氨酸磷酸化,IC50值分别为170 nM、80 nM和80 nM。在体外,PD180970可有效抑制p210Bcr Abl的自身磷酸化(IC50为5 nM)和纯化重组Abl酪氨酸激酶的激酶活性(IC50为2.2 nM)[1]。在人K562 CML细胞系中使用PD180970阻断Bcr Abl激酶活性导致抑制Stat5 DNA结合活性,IC50为5 nM[2]。细胞活力测定[1]细胞系：K562细胞浓度：0.5μM培养时间：24小时、48小时、72小时、96小时结果：导致细胞死亡。凋亡分析[1]细胞系：K562细胞浓度：0.5μM孵育时间：24小时,48小时结果：膜联蛋白V阳性/PI阴性细胞增多。

[体内研究]

PD180970(5 mg/kg；腹腔注射；每日的7天)减轻MPTP诱导的小鼠神经元丢失。PD180970在帕金森病(PD)的临床前小鼠模型中具有神经保护能力[4]。动物模型：雄性C57BL/6J小鼠(3-4月龄)注射MPTP[4]剂量：5 mg/kg给药：腹腔注射；每日的7天的结果是：MPTP激活小鼠大脑中激活的小胶质细胞数量减少。在活化的小胶质细胞中,Iba1表达强度显著降低。

[参考文献]

[1]. J F Dorsey, et al. The pyrido[2,3-d]pyrimidine derivative PD180970 inhibits p210Bcr-Abl tyrosine kinase and induces apoptosis of K562 leukemic cells. Cancer Res. 2000 Jun 15;60(12):3127-31.

[2]. Mei Huang, et al. Inhibition of Bcr-Abl kinase activity by PD180970 blocks constitutive activation of Stat5 and growth of CML cells. Oncogene. 2002 Dec 12;21(57):8804-16.

[3]. Amie S Corbin, et al. Sensitivity of oncogenic KIT mutants to the kinase inhibitors MLN518 and PD180970. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3754-7.

[4]. Suresh Sn, et al. Small molecule modulator of aggrephagy regulates neuroinflammation to curb pathogenesis of neurodegeneration. EBioMedicine. 2019 Dec;50:260-273.