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2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮

用途

IC-87114 是一种有效的选择性 PI3Kδ 抑制剂,IC50 为 0.5 μM。

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名称

[ CAS 号 ]:
371242-69-2

[ 中文名 ]:
2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮

[ 英文名 ]:
IC-87114

[英文别名 ]:

IC-87114
S1268_Selleck

生物活性

[ 描述 ]:

IC-87114 是一种有效的选择性 PI3Kδ 抑制剂,IC50 为 0.5 μM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kδ:0.5 μM (IC50)

PI3Kγ:29 μM (IC50)

PI3Kβ:75 μM (IC50)

[体外研究]

合成IC-87114(IC87114),原始抑制剂的类似物,并测试相对于其他I类PI3K的PI3Kδ选择性。 IC87114对PI3Kδ抑制的IC50为0.5μM,而PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kγ的IC50值分别> 100,75和29μM。因此,相对于PI3Kγ,IC87114对PI3Kδ的选择性高58倍,相对于PI3Kα和PI3Kβ,选择性超过100倍。 IC87114在至少0.3-10μM的浓度范围内选择性地拮抗PI3Kδ[1]。 IC-87114(10μM)也用于选择性抑制PI3Kδ催化活性以解决该问题。 IC87114(10μM)在处理1小时后有效灭活巨噬细胞中的Akt(n = 6;与对照相比P <0.001)。 IC-87114(IC87114)的作用是下一次检测到的AP-1 DNA结合活性。电泳迁移率变动分析表明,用TNF-α(10 ng/mL; P <0.001)和TNF-α(20 ng/mL; P <0.001)处理后,AP-1的DNA结合活性显着增加。。 IC87114在处理1小时后单独诱导AP-1 DNA结合活性。此外,IC87114(10μM)和TNF-α(0-20 ng/mL)共刺激后的AP-1 DNA结合活性强于仅用TNF-α治疗(0-20 ng/mL; n = 5) ; P <0.01)。 IC87114(10μM)也可有效抑制巨噬细胞中p110δ催化活性(Akt磷酸化),有或无TNF-α处理24小时(n = 6; P <0.001)[2]。

[体内研究]

用PD 89059(10mg/kg),IC-87114(0.3mg/kg)和BAY 11-7085(10mg/kg)治疗显着(P <0.05)减少OVA诱导的炎症细胞流入气道和组织病理学气道重塑。然而,这些治疗并未显着改善OVA诱导的AHR(P> 0.05)。值得注意的是,观察到的PD 89059,IC-87114和BAY 11-7085引起的组织病理学气道重塑的减少与AG 1478和SU6656所见的减少相比效果较差[3]。

[细胞实验]

来自两种类型小鼠的鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7和腹膜巨噬细胞维持在含有10％胎牛血清（FCS）的Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM）中。将培养物保持在37℃，在95％O 2加5％CO 2气氛的潮湿培养箱中。用不同浓度的TNF-α处理细胞并使用IC-87114（IC87114）在早期时间点（30分钟）TNF-α刺激前抑制PtdIns（3,4,5）P3依赖的Akt磷酸化[2] 。

[动物实验]

小鼠[3] BALB / c小鼠在第0天腹膜内注射10μg卵白蛋白（OVA）在0.2ml alu-Gel-S中免疫一次。十天后，小鼠鼻内（in）用OVA（30μg）攻击在50μLPBS）或PBS中，每天一次，连续四天。为了研究ERK1 / 2，PI3Kδ和NF-κB是否是EGFR反式激活下游的信号传导效应子，建立了六个治疗组（AF，每组10-30只动物）。 A组和B组中的小鼠鼻内用0.2mL药物载体预处理。 C，D和E组分别以相同体积的三种不同药物（分别为PD 98059，IC-87114和BAY 11-7085）以10 mg / kg，10 mg / kg和0.3 mg / kg进行预处理。 F用地塞米松（1mg / kg），每次用OVA攻击前1小时。这些剂量选自以前的研究，它们被证明是有效的。

[参考文献]

[1]. Sadhu C, et al. Essential role of phosphoinositide 3-kinase delta in neutrophil directional movement. J Immunol. 2003 Mar 1;170(5):2647-54.

[2]. Zheng L, et al. Inactivation of PI3Kδ induces vascular injury and promotes aneurysm development by upregulating the AP-1/MMP-12 pathway in macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Feb;35(2):368-77.

[3]. El-Hashim AZ, et al. Src-dependent EGFR transactivation regulates lung inflammation via downstream signaling involving ERK1/2, PI3Kδ/Akt and NFκB induction in a murine asthma model. Sci Rep. 2017 Aug 30;7(1):9919.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
673.7±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₂H₁₉N₇O

[ 分子量 ]:
397.433

[ 闪点 ]:
361.2±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
397.165100

[ PSA ]:
104.51000

[ LogP ]:
2.61

[ 外观性状 ]:
light yellow solid

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.759

[ 储存条件 ]:
-20°C

2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮

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生物活性

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