PIK-75,游离

PIK-75 是一种可逆的 DNA-PK 和 p110α-选择性的抑制剂,抑制 DNA-PK,p110α 和 p110γ,IC50 分别为 2,5.8 和 76 nM。PIK-75 抑制 p110α 效果比抑制 p110β (IC50=1.3 μM) 高 200 多倍。PIK-75 诱导凋亡 (apoptosis)。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA-PK

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> DNA-PK

DNA-PK:2 nM (IC50)

p110α:5.8 nM (IC50)

p110γ:76 nM (IC50)

p110δ:510 nM (IC50)

p110β:1.3 μM (IC50)

hsVPS34:2.6 μM (IC50)

PI3KC2β:1 μM (IC50)

PI3KC2α:10 μM (IC50)

mTORC1:1 μM (IC50)

mTORC2:10 μM (IC50)

ATM:2.3 μM (IC50)

ATR:21 μM (IC50)

PI4KIIIβ:50 μM (IC50)

PIK-75对p110δ、PI3KC2β、mTORC1、ATM、hsVPS34、PI3KC2α、mTORC2、ATR和PI4KIIIβ也有抑制作用,IC50s分别为510nm、~1μM、~1μM、2.3μM、2.6μM、~10μM、~10μM、21μM、~50μM[1]。PIK-75单独阻断L6肌管和3T3-L1脂肪细胞Thr 308磷酸化,IC50值分别为1.2和1.3μM[1]。PIK-75(1-1000纳米；5分钟)以剂量依赖性方式阻断胰岛素诱导的CHO-IR细胞SER473和Thr308蛋白激酶B磷酸化,IC50为78纳米[2]。PIK-75(0.1-1000nm；48h)通过凋亡细胞死亡抑制胰腺癌细胞的增殖和存活[3]。PIK-75(0.1-1000nm)还可减少胰腺癌MIA-PaCa-2和AsPC-1细胞的集落形成[3]。细胞活力测定[3]细胞系：人胰腺癌细胞(MIA PaCa-2或AsPC-1)浓度：0.1、0.3、1、3、10、30、100、300和1000nm孵育时间：48h结果：亚微摩尔浓度足以抑制胰腺癌、MIA PaCa-2和AsPC-1细胞48h后的增殖。Western Blot分析[2]细胞系：隔夜饥饿CHO-IR细胞浓度：1,10,100,1000nm孵育时间：5min结果：阻断胰岛素(1nm,10min)诱导的ser473和Thr308蛋白激酶磷酸化,呈剂量依赖性方式.PIK-75增强吉西他滨(20 mg/kg)的体内抗癌活性。单独使用吉西他滨(20 mg/kg)或PIK-75(2 mg/kg)可使肿瘤生长降低到相似程度。PIK-75/吉西他滨的有益作用是显而易见的,因为这一组合显著降低了活体肿瘤的生长,而不影响小鼠的体重[3]。

PIK-75(2mg/kg)增强吉西他滨(20mg/kg)的体内抗癌活性。单独使用吉西他滨(20 mg/kg)或PIK-75(2 mg/kg)可使肿瘤生长降低到相似程度。PIK-75/吉西他滨的有益作用是显而易见的,因为这一组合显著降低了活体肿瘤的生长,而不影响小鼠的体重[3]。动物模型：荷瘤小鼠MIA-PaCa-2[3]剂量：2mg/kg；或联合吉西他滨(20mg/kg)给药：注射；每周5次。25天结果：抑制肿瘤生长,增强抗肿瘤作用。

[1]. Knight ZA, et al. A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling. Cell. 2006 May 19;125(4):733-47.

[2]. Chaussade C, et al. Evidence for functional redundancy of class IA PI3K isoforms in insulin signalling. Biochem J. 2007 Jun 15;404(3):449-58.

[3]. Duong HQ, et al. Inhibition of NRF2 by PIK-75 augments sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine. Int J Oncol. 2014 Mar;44(3):959-69.