KAT681

KAT681 是一种肝脏选择性的拟甲状腺素剂。

信号通路 >> 其他 >> 甲状腺激素受体

研究领域 >> 代谢疾病

Thyroid Hormone Receptor[1]

研究了肝脏选择性拟甲状腺素KAT681(T-0681)对脂蛋白代谢的影响。用KAT681延长治疗可增加低密度脂蛋白(LDL)受体和清道夫受体B类(I型)的肝脏表达,而不影响胆固醇酯转移蛋白活性。蛋白质印迹显示人SR-BI(CLA-1)在正常HepG2细胞和载有AcLDL的HepG2细胞中的表达,随后与载体或KAT681一起温育。通过与50μg/ mL AcLDL一起温育,SR-BI蛋白表达显着下调。添加KAT681无法逆转这种效应[1]

在初步剂量滴定研究中,在36nmol/kg /天KAT681(T-0681)观察到血浆胆固醇显着降低,而高于36nmol/kg /天的剂量显示没有进一步的降脂作用。在随后的研究中,新西兰白(NZW)兔饲喂0.2％胆固醇饮食,并给予36nmol/kg /天KAT681或相应的安慰剂对照4周。 KAT681治疗导致血浆胆固醇降低60％,血浆甘油三酯降低70％[1]。在野生型(WT)小鼠的初步剂量滴定研究中,观察到36nmol/kg /天KAT681(T-0681)的肝SR-BI表达显着增加,并且伴随血浆胆固醇降低50％。高于36nmol/kg/d的剂量显示没有进一步的降脂作用。 KAT681显着增加SR-BI KO小鼠的肝LDLrs(对照的2倍,P <0.01),以及血浆胆固醇的显着降低[2]。

使用HepG2细胞。在70％的汇合时，将HepG2细胞与50μg/ mL乙酰化LDL（AcLDL）一起温育24小时，随后用指定量的KAT681（0.5μM）在无血清培养基中再处理24小时。进行细胞蛋白质提取和蛋白质印迹分析。

兔子[1]雄性NZW兔皮下植入Alzet渗透泵，其携带KAT681（36nmol / kg /天）在1％DMSO / PBS或1％DMSO / PBS中作为对照，持续整个研究期间。给兔子喂食0.2％胆固醇和3.5％脂肪饮食或2％胆固醇和5％脂肪饮食。食物消耗限制在100克/天/动物。在研究结束时，动物在采集血样前5小时禁食，用三倍过量的戊巴比妥杀死，器官活组织检查快速冷冻。小鼠[2]雄性C57 / B6（WT）小鼠喂食标准饲料。适应2周后，将小鼠分成两组，皮下植入携带PBS中的KAT681（36nmol / kg / d）的Alzet微渗透泵或仅作为对照的PBS作为对照14天。处理14天后，将动物禁食5小时并麻醉。采集血液样品，通过颈椎脱位处死小鼠，并快速冷冻器官活组织检查。向雄性SR-BI KO和LDLr KO小鼠喂食标准饲料，并用携带KAT681的PBS（36nmol / kg / d）或仅PBS的Alzet微渗透泵皮下植入作为对照。然后将小鼠禁食5小时，取血样，通过颈脱位处死小鼠，并快速冷冻肝脏活组织检查。

[1]. Tancevski I, et al. The thyromimetic T-0681 protects from atherosclerosis. J Lipid Res. 2009 May;50(5):938-44.

[2]. Tancevski I, et al. The liver-selective thyromimetic T-0681 influences reverse cholesterol transport and atherosclerosis development in mice. PLoS One. 2010 Jan 15;5(1):e8722.

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