N-[(1S,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-[(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基]丙酰胺

Taranabant 是一种有效的选择性的 cannabinoid 1 (CB1) 受体反向激动剂,抑制结合和多种激动剂的功能活性,作用于人 CB1R,Ki 为 0.13 nM。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 大麻素受体

研究领域 >> 代谢疾病

IC50: 0.3 nM (hCB1R), 0.4 nM (rCB1R)[1] Ki: 0.13 nM (hCB1R), 0.27 nM (rCB1R)[1]

Taranabant(MK-0364)与人或大鼠CB1R结合,IC50分别为0.3和0.4nM,分别对应于Ki值0.13和0.27nM。 Taranabant分别与人或大鼠CB2R结合,IC50值分别为290和470nM,分别对应于Ki值170和310nM。 CB1R与CB2R的选择性比率约为1000倍[1]。 Taranabant(MK-0364)是一种新型的非环状大麻素-1受体反向激动剂,用于治疗肥胖症。 Taranabant对取代酰胺的CB1R和CB2R的IC50分别为0.3±0.1nM和290±60nM。 Taranabant是一种CB1R反向激动剂,具有最小的共价蛋白结合潜力。 Taranabant是一种特别有效和选择性(比CB2高900倍)的CB1R反向激动剂,其亲和力比原始铅提高了500倍。在环AMP产生的功能测定中,Taranabant被确定为反向激动剂(EC50 = 2.4±1.4nM)[2]。

Taranabant(MK-0364)剂量依赖性地抑制C57BL/6N小鼠的2小时和过夜食物摄入以及体重过夜增加。在1和3 mg/kg剂量(po)下,Taranabant显着抑制2小时食物摄入量(分别减少36％和69％;分别为P <0.05和P <0.00001)和过夜食物摄入量(13和40)分别减少％; P <0.05和P <0.00001)以及体重过夜增加(分别减少48和165％;分别为P <0.01和P <0.00001)。 Taranabant剂量依赖性地抑制食物摄入和体重增加,在饮食诱导的肥胖(DIO)大鼠中急性最小有效剂量为1 mg/kg [1]。 Taranabant(MK-0364)在三个物种中具有良好的药代动力学特征(大鼠,1mg/kg静脉注射,2mg/kg po,F = 74％,t1/2 = 2.7h;狗,0.2mg/kg静脉注射,0.4 mg/kg po,F = 31％; t1/2 = 14 h;恒河猴,0.2 mg/kg iv,0.4 mg/kg po,F = 31％,t1/2 = 3.6 h)和良好的大脑暴露(1静脉注射mg/kg,脑和血浆浓度分别为0.11和0.18μM(1小时)[2]。

通过将各种浓度的Taranabant（MK-0364）与0.5nM [3H] CP55,940,1.5μg重组人CB1R-CHO膜（或0.1μg人CB2R-CHO膜）在50mM Tris-中孵育来进行结合测定。 HCl，pH7.4,5mM MgCl 2,2.5mM EDTA，0.5mg / mL无脂肪酸的牛血清白蛋白（BSA），1x蛋白酶抑制剂混合物和1％DMSO。在37℃温育1小时后，通过过滤终止反应，并通过洗涤滤板将结合的放射性配体与游离放射性配体分离。特异性结合的放射性标记总量约为总加入的放射性标记的10％。通过非线性曲线拟合计算抑制性IC 50值，然后计算Ki值。重组人CB1R-CHO膜中的CB1R密度（Bmax = 5pmol / mg，基于[3H] CP 55,940结合）与大鼠脑膜（3-5pmol / mg）接近[1]。

小鼠[1]使用雄性C57BL / 6N野生型小鼠。将MK-0364溶解或分散（用超声处理）作为0.225％甲基纤维素/ 10％吐温80水溶液中的细均匀悬浮液，用于随后口服给药小鼠。称重所有小鼠，并且在光暗期开始前约30分钟通过口服管饲法给予雄性小鼠载体（0.225％甲基纤维素/ 10％吐温80水溶液）或Taranabant（1或3mg / kg）。周期（每组n = 12，年龄23周，平均体重34.14±0.53g）。在给药后，在黑暗阶段随意喂食小鼠。在黑暗阶段开始前5分钟，在笼子的食物漏斗中提供预先称重的高度可口的中高脂肪饮食（来自蔗糖的25％千卡，来自脂肪的32％千卡，4.41千卡/克）的等分试样。在光循环的暗相开始后2小时和18小时称重光循环并称重。此外，在光周期的暗期开始后18小时称重所有小鼠。该研究采用交叉设计，即首先给予载体和1-mk / kg组。在4天洗脱后，先前的载体组给予3mg / kg Taranabant，并且先前的1mg / kg组给予载体。大鼠[1]对于急性实验，将雄性Sprague-Dawley DIO大鼠随机分组（n = 6只大鼠/组）用于化合物和媒介物给药。给药后17小时称重大鼠，以确定对过夜体重增加的影响。 Taranabant在黑暗周期（下午3:00）开始前1小时口服给予DIO大鼠0.3,1和3mg / kg po载体为10％吐温80水溶液，给药量为2mL / kg 。在食物杯中提供粉状食物，在18小时内以5分钟的间隔连续称重，并使用计算机化系统记录数据。

[1]. Fong TM, et al. Antiobesity Efficacy of a Novel Cannabinoid-1 Receptor Inverse Agonist, N-[(1S,2S)-3-(4-Chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl]-2-methyl-2-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}propanamide (MK-0364), in Rodents. J Pharmacol Exp T

[2]. Lin LS, et al. Discovery of N-[(1S,2S)-3-(4-Chlorophenyl)-2- (3-cyanophenyl)-1-methylpropyl]-2-methyl-2- {[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}propanamide (MK-0364), a novel, acyclic cannabinoid-1 receptor inverse agonist for the treatment of obesity. J M

甲磺酸西地那非 | 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺 | SR144528 | BAY 59-3074 | 组织27569 | 奥替那班 | 2-(2,4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸[(四氢吡喃-4-基)甲基]酰胺 | A-836339 | 2-[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(4-吗啉基)乙酮 | JD-5037 | 3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-N'-甲基-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-酰胺 | 孕烯醇酮 | 花生四希酸乙醇胺 | 2-花生酰基甘油 | (R,S)-3-(2-碘-5-硝基苯甲酰)-1-(1-甲基-2-哌啶甲基)-1H-吲哚