1,2-二氢-N-[(3-内)-8-[(2R)-2-羟基-3-[甲基(甲磺酰基)氨基]丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-喹啉甲酰胺

用途

Velusetrag(TD-5108)是5-羟色胺5-HT4受体(5-HT4R)的口服活性、强效和选择性激动剂,pKi为7.7。Velusetrag对5-HT2A和5-HT2B受体没有亲和力(Ki>10μM)。Velusetrag可用于胃肠道疾病和帕金森病的研究[1][2][3][4][5]。

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名称

[ CAS 号 ]:
866933-46-2

[ 中文名 ]:
1,2-二氢-N-[(3-内)-8-[(2R)-2-羟基-3-[甲基(甲磺酰基)氨基]丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-喹啉甲酰胺

[ 英文名 ]:
Velusetrag

生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 代谢疾病

研究领域 >> 神经疾病

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 5-HT受体

信号通路 >> 神经信号通路 >> 5-HT受体

[ 靶点 ]

5-HT4 Receptor:7.7 (pKi)

[体外研究]

Velusetrag(10μM-100μM)浓度依赖性地增加稳定转染h5-HT4(c)受体的HEK-293细胞中的cAMP,pEC50为8.3[1]。Velusetrag(100μM-1μM)产生豚鼠结肠纵肌/肌间神经丛(LMMP)的浓度依赖性收缩,pEC50为7.9[1]。Velusetrag(0.001-10μM)对卡巴胆碱(3μM)预收缩的大鼠食管产生浓度依赖性舒张,pEC50为7.9[1]。

[体内研究]

Velusetrag(3 mg/kg；单次腹腔注射)显著改善PD小鼠情境恐惧消除的促进作用[3]。Velusetrag(3 mg/kg；单次腹腔注射)可增加1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)治疗小鼠的海马cAMP水平[3]。Velusetrag(0.003-3 mg/kg；单次皮下注射)以剂量依赖性方式增加结肠转运,并减少豚鼠排泄染料所需的时间[2]。Velusetrag(0.003-1 mg/kg；单次静脉注射)剂量依赖性地增加晶体间距离,与大鼠食道松弛一致[2]。动物模型：雄性C57BL/6小鼠(7-8周龄)注射MPTP[3]剂量：3 mg/kg给药：单次腹腔注射。结果：改善了情境恐惧消除的便利性。没有改善PD小鼠受损的rotarod性能。

[参考文献]

[1]. Smith JAM, et, al. The in vitro pharmacological profile of TD-5108, a selective 5-HT(4) receptor agonist with high intrinsic activity. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008 Jul;378(1):125-37.

[2]. Beattie DT, et, al. The in vivo gastrointestinal activity of TD-5108, a selective 5-HT(4) receptor agonist with high intrinsic activity. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008 Jul;378(1):139-47.

[3]. Ishii T, et, al. Serotonin 5-HT 4 Receptor Agonists Improve Facilitation of Contextual Fear Extinction in an MPTP-Induced Mouse Model of Parkinson's Disease. Int J Mol Sci. 2019 Oct 26;20(21):5340.

[4]. Kuo B, et al. Velusetrag accelerates gastric emptying in subjects with gastroparesis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 study. Aliment Pharmacol Ther. 2021;53(10):1090-1097.

[5]. Goldberg M, et al. Clinical trial: the efficacy and tolerability of velusetrag, a selective 5-HT4 agonist with high intrinsic activity, in chronic idiopathic constipation - a 4-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(9):1102-1112.