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5-[3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苄基]嘧啶-2,4-二胺

用途

GW2580是可口服的 c-Fms 激酶抑制剂,体外实验中在0.06 μM时可完全抑制人cFMS激酶。

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名称

[ CAS 号 ]:
870483-87-7

[ 中文名 ]:
5-[3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苄基]嘧啶-2,4-二胺

[ 英文名 ]:
GW2580

[英文别名 ]:

Kinome_3757
4at5
CSF-1 Receptor Inhibitor
cFMS Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor
GW-2580

生物活性

[ 描述 ]:

GW2580是可口服的 c-Fms 激酶抑制剂,体外实验中在0.06 μM时可完全抑制人cFMS激酶。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-FMS

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

IC50: 30 nM (c-FMS)

[体外研究]

GW2580在体外以0.06μM完全抑制人cFMS激酶。 GW2580抑制CSF-1刺激的M-NFS-60骨髓瘤细胞,血清刺激的NSO骨髓瘤细胞,CSF-1刺激的新鲜分离的人单核细胞和VEGF刺激的人脐静脉血管内皮细胞的生长,IC50为0.33,13.5,分别为0.47和12μM。 1μMGW2580完全抑制CSF-1诱导的小鼠M-NFS-60骨髓细胞和人单核细胞的生长,并完全抑制人破骨细胞,大鼠颅盖骨和大鼠胎儿长骨培养物中的骨降解[1]。 GW2580抑制用10ng/mL刺激的RAW264.7鼠巨噬细胞中的CSF1R磷酸化,IC50约为10nM [2]。 GW2580还抑制TRKA活性,IC50为0.88μM[3]。

[体内研究]

GW2580(在CSF-1-引发剂量前0.5小时以40mg/kg口服给药)阻断外源性CSF-1使小鼠中LPS诱导的TNF-α产生增加63％的能力。当在CSF-1引发之前给予小鼠时,GW2580完全阻断CSF-1引发小鼠以增加IL-6产生的能力。 GW2580(80mg/kg po)完全抑制腹膜腔中CSF-1依赖性M-NFS-60肿瘤细胞的生长。在巯基乙酸盐注射前一周每天两次口服GW2580(80mg/kg),并且在巯基乙酸盐注射后的4天内口服给药,减少巯基乙酸盐注射后腹腔中巨噬细胞的积聚(45％)[1]。 Gw2580(160 mg/kg)通过抑制骨髓细胞的肿瘤募集,在植入的3LL肺肿瘤中诱导总CD45 + CD11b +骨髓细胞,CD11b + F4/80 + TAMs和CD11b + Gr-1 + MDSCs减少2倍以上外周血。 GW2580(80mg/kg)治疗能够抑制Vegf-a(35％)和Mmp9(70％)表达,以及肿瘤血管密度(CD31染色)。与GW2580和抗VEGFR-2抗体的组合疗法导致协同的肿瘤生长减少。 DC101单独使肿瘤生长减少35％,DC101和GW2580的组合导致明显的协同肿瘤生长减少约70％[2]。在21天的佐剂性关节炎模型中,GW2580(50 mg/kg)每天给药两次,从第0天到第21天,第7天到第21天,或第14到第21天,抑制关节结缔组织和骨质破坏[3]。

[激酶实验]

通过在室温下将50μMTrisHCL中的10μM酶，100μMATP和5mM MgCl 2孵育90分钟，通过自磷酸化活化酶。通过在Biomek 2000上使用圆底聚苯乙烯96孔板，以45μL的体积进行酶反应。将含有30μL含有的1.5×底物反应混合物的1μLDMSO或DMSO单独的化合物加入到每个孔中。 50 mM Mops（3- [N-Morpholino]丙磺酸），pH 7.5,15 mM MgCl2,6μM肽底物，生物素-EAAYAPFAKKK-NH2 7.5 mM DTT，75 mM NaCl，10μMATP和0.5μCi（1 Ci每次测定= [37 GBq] [33P-γ] ATP。通过加入15μL稀释的酶溶液引发反应，导致最终酶浓度为20nM。将EDTA加入对照孔中以测定背景。使反应进行40分钟并通过加入等体积的0.5％磷酸终止反应，并将75μL转移至已用100μL0.5％磷酸预湿润的96孔磷酸纤维素滤板。将板在Millipore过滤板真空歧管上过滤，并用磷酸溶液洗涤三次，然后加入40μL闪烁溶液。将板密封并在Packard Topcount NXT闪烁计数器中计数。

[细胞实验]

在细胞生长测定开始前一天，将细胞离心并以2×10 6个细胞/ mL置于耗尽的培养基中24小时。消耗的M-NSF60细胞培养基缺乏MCSF。第二天，将DMSO中10mM的GW2580在含有10％血清的培养基中稀释至20μM和0.2％DMSO，并连续稀释，得到10点浓度曲线。将M-NFS-60细胞以0.5×10 6个细胞/ mL重悬于培养基中，含10％血清和20ng / mL小鼠MCSF。将细胞（50μL）加入到含有抑制剂（50μL）的每个孔中，3天后，向每个孔中加入10μLWST-1试剂。孵育4小时后，在440nm处测量吸光度，并将生长计算为具有完全培养基的孔与具有耗尽培养基的孔之间的差异。

[动物实验]

将C57BL6雄性小鼠（4-8周龄）用于该研究。将3LL细胞（2×10 5个细胞）和B16F1细胞（105个细胞）皮下植入右肩上方。如前所述，通过数字卡尺测量肿瘤大小。杀死小鼠并在直径为1cm的伦理肿瘤大小限度下分析组织。对于原位植入物，如前所述，将RM-1细胞（50％基质胶中的5×103细胞）手术植入C57BL / 6雄性小鼠的背外侧前列腺中。在肿瘤植入后1天开始通过口服管饲法用对照稀释剂（0.5％羟丙基甲基纤维素，0.1％Tween20在蒸馏水中）或GW2580处理小鼠。对于氯膦酸盐脂质体（Clodrolip）研究，在肿瘤植入后2天开始，每隔三天用PBS或Clodrolip以0.2mL / 25g总体重处理小鼠。对于DC101研究，每隔一天（腹膜内）用PBS对照或800μgDC101处理小鼠。对于组合研究，在肿瘤植入后1天开始每天用160mg / kg GW2580和每隔一天用DC101处理小鼠。

[参考文献]

[1]. Conway JG, et al. Inhibition of colony-stimulating-factor-1 signaling in vivo with the orally bioavailable cFMS kinase inhibitor GW2580. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Nov 1;102(44):16078-83.

[2]. Priceman SJ, et al. Targeting distinct tumor-infiltrating myeloid cells by inhibiting CSF-1 receptor: combating tumor evasion of antiangiogenic therapy. Blood. 2010 Feb 18;115(7):1461-71

[3]. Conway JG, et al. Effects of the cFMS kinase inhibitor 5-(3-methoxy-4-((4-methoxybenzyl)oxy)benzyl)pyrimidine-2,4-diamine (GW2580) in normal and arthritic rats. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Jul;326(1):41-50.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
617.5±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₀H₂₂N₄O₃

[ 分子量 ]:
366.414

[ 闪点 ]:
327.2±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
366.169189

[ PSA ]:
105.51000

[ LogP ]:
2.66

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.635

[ 储存条件 ]:
?20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble10mg/mL, clear (warmed)

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H302-H315-H319-H335

[ 警示性声明 ]:
P261-P305 + P351 + P338

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn,Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
22-36/37/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26-36/37/39

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ 海关编码 ]:
2933599090

海关

[ 海关编码 ]: 2933599090

[ 中文概述 ]:
2933599090. 其他结构上有嘧啶环的化合物(包括其他结构上有哌嗪环的化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933599090. other compounds containing a pyrimidine ring (whether or not hydrogenated) or piperazine ring in the structure. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%