Ceralifimod

Ceralifimod 是 1-磷酸鞘氨醇受体 1 和 5 (S1P1 and S1P5) 的强效选择性抑制剂,其对人 S1P1 和 S1P5 的 EC50 值分别为 27.3,334 pM。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> LPL受体

研究领域 >> 神经疾病

EC50: 27.3 pM (hS1P1), 334 pM (hS1P5)[1].

西拉那米酚(ONO-4641)以浓度依赖性方式抑制[33P] -S1P与hS1P1和hS1P5的特异性结合,Ki值分别为0.626和0.574nM。 Ceralifimod也抑制与hS1P4的特异性结合,但Ceralifimod的Ki值为28.8 nM,比hS1P1和hS1P5的Ki值高约50倍。 Ceralifimod对rS1P1的Ki值为0.772 nM。西拉非那瑞对hS1P1和hS1P5的EC50值分别为0.0273和0.334nM。 Ceralifimod对rS1P1也具有激动作用,EC50值为0.0286 nM [1]。

Ceralifimod 0.03和0.1 mg/kg组的临床评分仍低于对照组。 Ceralifimod组的最大临床评分呈剂量依赖性降低,而Ceralifimod 0.03和0.1 mg/kg组的最大临床评分显着低于对照组。具体地,西拉非那里0.1mg/kg组中的8只动物中的7只完全抑制麻痹。在正常NOD小鼠中,在单次口服0.01,0.03和0.1mg/kg西拉利那莫后24小时,外周血淋巴细胞的数量分别减少约20％,60％和80％。在复发缓解型EAE的NOD小鼠模型的对照组中,复发率为90.0％,并且九只动物中的两只死亡。对照组的累积临床评分为65.4±18.50。相比之下,西拉非那里0.1 mg/kg组中没有动物复发;也就是说,西拉利司莫完全防止0.1毫克/千克剂量的复发。在Ceralifimod组中,0•01 mg/kg的9只动物中有2只死亡[1]。

大鼠，小鼠[1]通过将诱导剂以0.1mL的体积皮下施用到足垫中来免疫雌性Lewis大鼠。从免疫接种第4-21天每天一次口服给予西拉利莫德（ONO-4641：0.01,0.03和0.1mg / kg），泼尼松龙（3mg / kg）或0.5％MC。更具体地，麻痹的严重程度在评分量表上分级以确定临床评分。将NOD小鼠免疫接种到左足垫中，诱导物的体积为0.05mL。 48小时后进行第二次PTX注射。选择初始发作后达到缓解的动物并将其分组，并且每天一次口服给予西那利莫德（0.01,0.03或0.1mg / kg）或0.5％MC，持续8周。根据麻痹程度对神经症状进行分级。临床评分为5分配给死亡动物直至观察结束[1]。

[1]. Komiya T, et al. Efficacy and immunomodulatory actions of ONO-4641, a novel selective agonist for sphingosine 1-phosphate receptors 1 and 5, in preclinical models of multiple sclerosis. Clin Exp Immunol. 2013 Jan;171(1):54-62.

Ki 16425 | 辛波莫德 | 4'-[4-[[[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基]氨基]-3-甲基-5-异恶唑基]-联苯-4-乙酸 | 奥扎莫德 | BMS-986020 | LPA2拮抗剂1 | TY-52156 | AM095 | Etrasimod | Cenerimod | Ponesimod | MT-1303盐酸盐 | S1p受体激动剂1 | ONO-7300243