特力利汀

Teneligliptin是新型长效DPP-4高活性抑制剂,竞争性抑制人和大鼠血浆中DPP-4及人重组型DPP-4,IC50为1 nM。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 二肽基肽酶

研究领域 >> 代谢疾病

IC50: 1 nM (DPP4)[1]

Teneligliptin以浓度依赖性方式抑制所有这些DPP-4酶。 Teneligliptin对rhDPP-4,人血浆和大鼠血浆的IC50分别为0.889,1.75和1.35nM。使用Gly-Pro-MCA作为底物和rhDPP-4作为酶源,对Teneligliptin进行酶抑制动力学研究。基于Michaelis-Menten方程的图显示,Teneligliptin以底物竞争性方式抑制DPP-4;竞争模型和非竞争模型的残差平方和分别为0.162和0.192。 Ki,Km和Vmax值分别为0.406nM,24μM和6.06nmol/min。 Teneligliptin抑制GLP-1(7-36)酰胺的降解,IC50为2.92 nM [1]。

在Wistar大鼠中口服给予Teneligliptin导致血浆DPP-4的抑制,ED50为0.41mg/kg。甚至在给予Teneligliptin后24小时,血浆DPP-4抑制也得以持续。在Zucker肥胖大鼠中进行的口服碳水化合物负荷试验表明,≥0.1mg/ kg的Teneligliptin可增加血浆胰高血糖素样肽-1和胰岛素水平的最大增加,并减少葡萄糖偏移。在1mg/kg的剂量后12小时观察到这种效果。 Zucker肥胖大鼠的口服脂肪负荷试验也表明,1mg/kg的Teneligliptin可降低甘油三酯和游离脂肪酸的漂移。在Zucker肥胖大鼠中,重复给予Teneligliptin两周可减少口服碳水化合物负荷试验中的葡萄糖偏移,并在非禁食条件下降低血浆甘油三酯和游离脂肪酸水平。口服给予Teneligliptin以剂量依赖性方式抑制大鼠血浆DPP-4。对于Teneligliptin,ED50值计算为0.41 mg/kg,而西他列汀和维达列汀的ED50值分别为27.3和12.8 mg/kg [1]。对于NAFLD模型,替加尼汀改善了肝脏的组织病理学表现,降低了肝内甘油三酯水平小鼠,与AMPK激活引起的肝脏脂肪生成相关基因的下调有关[2]。

使用5ng纯化的重组人DPP-4（rhDPP-4），人血浆（用测定缓冲液稀释20倍;含有0.003％Brij-35溶液的磷酸盐缓冲盐水（PBS））进行DPP-4抑制测定。或者大鼠血浆（用测定缓冲液稀释10倍）Gly-Pro-MCA作为显色底物，如前所述，稍作修改。用几种浓度的测定缓冲液稀释DPP-4抑制剂（Teneligliptin，Sitagliptin和Vildagliptin）。将20微升抑制剂溶液，20μL酶源和20μLGly-Pro-MCA（终浓度，25μM）与140μL或160μL测定缓冲液混合以引发酶反应。在37℃下20分钟（rhDPP-4）或1小时（血浆）后，使用自动酶标仪在以下测量由Gly-Pro-MCA产生的7-氨基-4-甲基 - 香豆素（AMC）的荧光强度： 360nm激发和465nm发射。 AMC的荧光强度对应于DPP-4活性[1]。

大鼠[1]将9周龄Wistar大鼠随机分成13组，每组8只，基于体重（306.2-374.2g）和血浆DPP-4活性。将Teneligliptin口服给予四组（0.01,0.1,1和10mg / 2mL / kg）。西他列汀和维达列汀口服给予每组四组（0.1,1,10和100mg / kg）。将载体（0.5％羟丙基甲基纤维素）口服给予一组。在0小时（给药前）和0.5,1,2,3,6,9,12和24小时（给药后）用肝素化毛细管从尾静脉收集血液样品，并在1800g离心15分钟。 4℃。分离的血浆用于测量DPP-4活性。对于剂量 - 反应曲线，使用每个剂量的最大效果，抑制剂的剂量产生一半的最大效果;计算ED50。小鼠[2]谷氨酸钠（MSG）在出生时作为单剂量皮下注射（4mg / g体重）给予新生儿ICR小鼠。在这些小鼠中，雄性在4周龄时分为两组：MSG / HFD组（n = 6，组1）和MSG / HFD / Teneligliptin治疗组（n = 6，组2）。第2组中的小鼠在4周龄的饮用水中施用Teneligliptin（30mg / kg每天）。 Teneligliptin的治疗剂量根据药物开发过程中动物实验的数据确定。尽管在临床实践中剂量相对高于人类，但在该过程中用实验动物的剂量治疗没有观察到显着的不良反应。两组均在4-14周龄时喂食HFD。在实验结束时（14周龄），通过CO 2窒息处死所有动物以分析肝脏组织病理学。

[1]. Fukuda-Tsuru S, et al. A novel, potent, and long-lasting dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, teneligliptin, improves postprandial hyperglycemia and dyslipidemia after single and repeated administrations. Eur J Pharmacol. 2012 Dec 5;696(1-3):194-202.

[2]. Ideta T, et al. The Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Teneligliptin Attenuates Hepatic Lipogenesis via AMPK Activation in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Model Mice. Int J Mol Sci. 2015 Dec 8;16(12):29207-18.

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