ABL127

ABL127 是一个有选择且共价的蛋白质甲基酯酶 1 (PME-1) 抑制剂,在 HEK293T 和 MDA-MB-231 细胞中的 IC50 值分别为 6.4 和 4.2 nM。

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IC50: 6.4 nM (PME-1 in HEK293T), 4.2 nM (PME-1 in MDA-MB-231)[1]

在该测定中测试了三种描述的PME-1抑制剂,并且检测到具有100μMALL127的热变换。使用25或50μMALL127也显示蛋白质解链温度的变化。发现用ABL127和AMZ-30处理Ishikawa细胞显着降低细胞增殖,类似于用shRNA去除PME-1。还发现用ABL127或AMZ-30处理ECC-1细胞以剂量依赖性方式影响细胞侵袭。用ABL127处理EC细胞导致蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性显着增加~45％,而用AMZ-30处理导致PP2A活性适度增加~10％[1]。

在这些试验研究中,不能评估肿瘤负荷的显着降低[1]。基于凝胶的谱表明脑PME-1被ABL127灭活,但重叠的丝氨酸水解酶活性排除了对灭活程度的可靠评估[2]。

从Sf9细胞中纯化缺少最后三个氨基酸（PME-1des3）的人PME-1蛋白。通过首先在SYBR Orange存在下将1μMPME-1des3与100μMABL127,100μMAMZ-30,100μMEPT或载体（0.05％DMSO）预孵育10分钟来完成测定（1： 1000℃，v / v）在37℃，1×NEB缓冲液2（50mM NaCl，10mM Tris-HCl，10mM MgCl 2,1mM DTT，pH7.9,25℃）;进行热梯度升温，每分钟增加2°C，温度从37到95°C，在热循环仪上获得荧光（492到610 nm）[1]。

使细胞经受5μg/ mL嘌呤霉素选择10至14天并克隆扩增。将经验证的克隆与培养基和化合物（包括ABL127）一起孵育指定的时间用于表型分析[1]。

将ECC-1细胞皮下接种到雌性SCID小鼠的侧腹中并使其生长直至肿瘤达到~400mm 3。施用在10％DMSO / PBS中稀释的单次肿瘤内剂量的ABL127。由于化合物[1]的溶解性差，所测试的最高浓度为5mg / kg ABL127。

[1]. Pusey M, et al. Inhibition of protein methylesterase 1 decreased cancerous phenotypes in endometrial adenocarcinoma cell lines and xenograft tumor models. Tumour Biol. 2016 Sep;37(9):11835-11842.

[2]. Bachovchin DA, et al. Academic cross-fertilization by public screening yields a remarkable class of protein phosphatase methylesterase-1 inhibitors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Apr 26;108(17):6811-6.

磺丁基-β-环糊精钠盐 | 环孢霉素A | 2-(3,6-二乙酰氧基-2,7-二氯-9H-氧杂蒽-9-基)苯甲酸 | 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐 | GW4869 | 乙莫克舍 | (2R,2'R,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-硫代双(4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇) | Mitoquinone甲磺酸盐 | GSK2795039 | CBIC2 | BAPTA-AM | AP20187 | GKT137831 | D-(-)-荧光素 | 单响尾蛇毒蛋白