VS-5584

VS-5584 是一种 pan-PI3K/mTOR 激酶抑制剂,抑制 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ 和 mTOR,IC50 分别为 16 nM, 68 nM, 42 nM, 25 nM 和 37 nM。VS-5584 同时阻断 mTORC2 和 mTORC1。

研究领域 >> 癌症

PI3Kα:16 nM (IC50)

PI3Kγ:25 nM (IC50)

PI3Kδ:42 nM (IC50)

PI3Kβ:68 nM (IC50)

Vps34:7470 nM (IC50)

mTOR:37 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

DNA-PK:1270 nM (IC50)

VS-5584是ATP竞争性抑制剂,其选择性抑制PI3K/mTOR信号传导,具有与所有人I类PI3K同种型和mTOR激酶相当的低纳摩尔效力。 VS-5584(0.001,0.01,0.1,1,10和100μM)优先抑制HMLE乳腺癌细胞中的癌症干细胞,而紫杉醇增加癌症干细胞的百分比。 VS-5584(0.1,1,10,100和1000 nM)减少Aldefluor阳性癌症干细胞的数量,而紫杉醇增加癌症干细胞的百分比。在Hoechst染料排除试验中,VS-5584(10,30,100,300 nM)降低了癌症干细胞(侧群)的百分比[1]。 VS-5584是mTOR的有效抑制剂(IC50 = 37nM)以及I类PI3K同种型(IC50：PI3Kα= 16nM;PI3Kβ= 68nM;PI3Kγ= 25nM;PI3Kδ= 42nM)。当测试高达10μMVS-5584时,所有其他评估的激酶显示可忽略的结合[1]。

携带MDA-MB-231人乳腺癌肿瘤的裸鼠用口服VS-5584(25mg/kg)治疗5天。用VS-5584口服治疗荷瘤小鼠可减少从提取的肿瘤中分析的癌症干细胞。小鼠植入来自多西紫杉醇抗性患者衍生的三阴性乳腺癌的肿瘤片段。用VS-5584(20mg/kg,po,qd)或多西紫杉醇(20mg/kg,iv)处理小鼠。口服VS-5584在多西紫杉醇耐药的乳腺癌模型中诱导肿瘤消退[1]。单次口服剂量的VS-5584被迅速吸收,tmax为0.9小时,消除半衰期为10小时。为了确定肿瘤中的药代动力学和药效学关系,用单剂量的VS-5584和血浆处理携带PC3肿瘤的小鼠,并在6小时后收获肿瘤并分析VS-5584的浓度和对靶功效生物标志物的影响。 VS-5584的血浆水平呈剂量依赖性增加。为了评价雷帕霉素敏感性PC3植入模型中的功效,与rapalog依维莫司相比,用VS-5584处理荷瘤小鼠28天。 VS-5584在两种测试剂量(11和25mg/kg)下耐受良好,体重减轻最小(第27天平均为4.7％)。 VS-5584治疗分别导致11和25 mg/kg的显着肿瘤生长抑制(TGI)分别为79％和113％[1]。

对于96孔板中的增殖测定，使用SET-2，SNU-478，SNU-1196，SNU-245，SNU-1079，SNU-308，SNU-869和MKN7细胞。使用多发性骨髓瘤细胞（H929，MM1.S，MM1.R，R8226，U266）和鼻咽细胞（CNE-1，CNE-2，HONE1，HK1）。对于贴壁细胞，细胞接种30％至50％，对于悬浮细胞接种2,000至6,000个细胞，第二天用浓度高达10μM的VS-5584（一式三份）处理48小时。使用CellTiter-Glo测定监测细胞活力。绘制剂量 - 反应曲线以使用XL-fit软件确定化合物的IC 50值[1]。

小鼠[1]使用无胸腺BALB / c裸鼠（BALB / cOlaHsd-Foxn1nu）。使用Fox-Chase严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠（CB17 / Icr-Prkdcscid / CrlBltw）。雄性（PC3和COLO 205）或雌性（MV4-11和HuH7）BALB / c裸鼠或雌性SCID小鼠（NCI-N87）在右侧皮内植入5×106（PC3，COLO205，HuH7，NCI-） N87）或1×107（MV4-11）细胞。将细胞重悬于70％（v / v;仅COLO205和HuH7）或50％（v / v）无血清生长培养基/基质胶中，并使用27.5号针头以100μL的总体积注射。在肿瘤植入后7至14天开始给药。 VS-5584（11和25 mg / kg）每日口服给药[1]。

[1]. Hart S, et al. VS-5584, a novel and highly selective PI3K/mTOR kinase inhibitor for the treatment of cancer. Mol Cancer Ther, 2013, 12(2), 151-161.

雷帕霉素 | 3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | Torin 1 | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | MHY1485 | 沙帕色替 | AZD8055 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素