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(3S,6S,12aS)-1,2,3,4,6,7,12,12a-八氢-9-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-1,4-二氧代吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-3-丙酸叔丁酯

用途

Ko 143是有效且选择性的ATP结合盒亚家族G成员2 (ABCG2) 抑制剂。

名称

[ CAS 号 ]:
461054-93-3

[ 中文名 ]:
(3S,6S,12aS)-1,2,3,4,6,7,12,12a-八氢-9-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-1,4-二氧代吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-3-丙酸叔丁酯

[ 英文名 ]:
Ko 143

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Ko143 hydrate
Ko-143

生物活性

[ 描述 ]:

Ko 143是有效且选择性的ATP结合盒亚家族G成员2 (ABCG2) 抑制剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 跨膜转运 >> BCRP

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

EC90: 26 nM (BCRP)

[体外研究]

Ko143(10nM)显着降低(2.5倍)MTX对HEK G2细胞和小鼠G2细胞的IC50。 Ko143(1-100μM)代谢物不抑制ABC转运蛋白的功能[1]。通过FTC类似物Ko143逆转拓扑替康选择的小鼠MEF3.8/T6400细胞和人IGROV1/T8细胞的耐药性。 Ko143应用于EC90浓度为25 nM的零,一或八倍[2]。 Ko143在Madin-Darby犬肾(MDCK)2-BCRP421CC(野生型)细胞和MDCK2-BCRP421AA(突变型)细胞中抑制BCRP介导的罗苏伐他汀转运[3]。

[体内研究]

Ko143(10 mg/kg,po)可增加拓扑替康在小鼠体内的口服利用率[2]。 Ko143显着影响罗苏伐他汀在大鼠体内的药代动力学[3]。

[细胞实验]

在加入药物前一晚，将细胞以400或1000 /孔接种在96孔板中。沿着一个平板轴施加浓度系列的药物并在测定期间离开。在4-5天后收获平板，而未处理的孔仍然是亚汇合的。用CyQuant或Sybr Green I荧光核酸染色定量相对细胞增殖。在0.1μmPSC833存在下进行人细胞系的测定以抑制混杂的P-gp活性。

[动物实验]

FTC类似物在小鼠中的口服毒性通过将DMSO 1：1中的50mg / mL原液与吐温80（聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯）混合并用5％w / v葡萄糖稀释来测试，使得通过口服强饲法施用的最终体积是10μL/ g体重。在轻甲氧氟烷麻醉下给予成对的小鼠口服剂量50mg / kg Ko132，Ko134，Ko143或载体。对另外一对未麻醉的动物进行50mg / kg Ko134或Ko143的最终测试以观察任何行为影响。此外，另一对小鼠接受更高剂量的100mg / kg Ko134。对于ip毒性测试，将DMSO中的FTC类似物原液分散在至少10体积的无菌玉米油中，使得注射体积为5μL/ g体重。在较低剂量的中试后显示没有副作用，给予小鼠（每组4只）或10mg / kg ip的Ko132，Ko134或Ko143。在给药后第一个小时内连续观察小鼠，然后以增加的间隔观察2周，之后将它们处死用于主要器官和结构的组织学检查，包括脑，唾液腺，心脏，肺，肝，肾上腺，肾，泌尿道，脾脏，胸腺，骨髓，胰腺，胃，肠，盲肠，结肠，睾丸，附睾，皮肤，头部，躯干和四肢。

[参考文献]

[1]. Weidner LD, et al. The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2. J Pharmacol Exp Ther. 2015 Sep;354(3):384-93.

[2]. JD Allen et al. Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine by a Novel Analogue of Fumitremorgin C. Mol. Cancer Ther. 2002, 1, 417-425.

[3]. Wen JH, et al. Effect of Ursolic Acid on Breast Cancer Resistance Protein-mediated Transport of Rosuvastatin In Vivo and Vitro. Chin Med Sci J. 2015 Dec;30(4):218-25.

[4]. Hou J, et al. Quantitative determination and pharmacokinetic study of the novel anti-Parkinson's disease candidate drug FLZ in rat brain by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Pharm Biomed Anal. 2012 Jul;66:232-9.

[5]. Liu K, et al. Metabolism of KO143, an ABCG2 inhibitor. Drug Metab Pharmacokinet. 2017 Aug;32(4):193-200.

[相关活性小分子]