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4-[2-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺

用途

AZD-5438 是一种有效的 CDK1/2/9 抑制剂,IC50 值分别为 16 nM/6 nM/20 nM；同时抑制 GSK3β,对 CDK5/6 的作用较弱。

名称

[ CAS 号 ]:
602306-29-6

[ 中文名 ]:
4-[2-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺

[ 英文名 ]:
AZD5438

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

AZD 5438
S2621_Selleck
AZD-5438,AZD5438
AZD5438
AZD-5438

生物活性

[ 描述 ]:

AZD-5438 是一种有效的 CDK1/2/9 抑制剂,IC50 值分别为 16 nM/6 nM/20 nM；同时抑制 GSK3β,对 CDK5/6 的作用较弱。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> CDK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

cdk2-cyclin E:6 nM (IC50)

cdk2-cyclin A:45 nM (IC50)

cdk5-p25:14 nM (IC50)

cdk1-cyclin B1:16 nM (IC50)

cdk9-cyclin T:20 nM (IC50)

cdk6-cyclin D3:21 nM (IC50)

cdk4-cyclin D1:449 nM (IC50)

cdk7-cyclin H:821 nM (IC50)

[体外研究]

AZD5438有效抑制cyclin E-cdk2,cyclin A-cdk2,cyclin B1-cdk1,p25-cdk5,cyclin D3-cdk6和cyclin T-cdk9的激酶活性(IC50,6,45,16,21和20 nM) , 分别)。 AZD5438有效抑制cyclin E-cdk2,cyclin A-cdk2,cyclin B1-cdk1,p25-cdk5,cyclin D3-cdk6和cyclin T-cdk9的激酶活性(IC50,6,45,16,21和20 nM) , 分别)。与许多其他cdk抑制剂一样,AZD5438也在体外抑制p25-cdk5和糖原合成酶激酶3β的激酶活性(分别为IC50,14和17nM)[1]。 AZD5438显着增强NSCLC细胞中的细胞放射敏感性。与AZD5438联合治疗和照射也可以增强肿瘤生长延迟,增强因子范围为1.2-1.7 [2]。

[体内研究]

AZD5438(50mg/kg每天两次或75mg/kg,po)抑制人肿瘤异种移植物生长。在体内,AZD5438降低了活跃循环细胞的比例。 AZD5438处理的SW620异种移植物的进一步药效学分析显示,有效剂量的AZD5438(> 40％肿瘤生长抑制)在单次口服剂量后维持对生物标记物(例如磷酸化pRbSer249/Thr252)的抑制长达16小时[1]。

[细胞实验]

如前所述，针对实体瘤细胞系测试AZD5438。简而言之，将细胞与一系列浓度的AZD5438一起温育48小时。在温育结束时，用5-溴-2'-脱氧尿苷（BrdUrd）脉冲细胞并测量DNA合成量。抑制增殖的IC 50特异性地与细胞死亡无关地确定。将多发性骨髓瘤细胞系接种到补充有10％FCS和谷氨酰胺的RPMI 1640中的96孔板中，并用AZD5438给药72小时。使用AlamarBlue测量细胞生长，并参考预处理对照值计算GI 50值。

[动物实验]

除了HX147之外的所有人肿瘤异种移植物通过皮下注射100μL肿瘤细胞（1×10 6和1×10 7个细胞以1：1与Matrigel混合）建立。 HX147肿瘤源自取自最初用1×10 7个细胞皮下植入的小鼠的肿瘤的片段植入物（1mm 3片）。在植入前将这些肿瘤碎片在小鼠中传代三次以进行抗肿瘤作用。用卡尺每周测量肿瘤最多三次，计算肿瘤体积，并将数据绘制成每组的几何平均值与时间的关系，如前所述。当肿瘤分别对于小鼠和大鼠达到大约> 0.2cm 3和> 0.5cm 3的平均大小时，将动物随机分成治疗组（通常n = 10）。 AZD5438在羟丙基甲基纤维素中制备。在每种情况下，通过口服强饲法每天一次或两次给予动物AZD5438（37.5-75mg / kg）或载体对照，每次3周。如前所述计算肿瘤体积和肿瘤生长抑制百分比（％TGI）。使用标准t检验进行肿瘤体积的任何变化的统计学分析（P <0.05被认为是统计学上显着的）。

[参考文献]

[1]. Byth KF, et al. AZD5438, a potent oral inhibitor of cyclin-dependent kinases 1, 2, and 9, leads to pharmacodynamic changes and potent antitumor effects in human tumor xenografts. Mol Cancer Ther. 2009 Jul;8(7):1856-66. Epub 2009 Jun 9.

[2]. Raghavan P, et al. AZD5438, an Inhibitor of Cdk1, 2, and 9, Enhances the Radiosensitivity of Non-Small Cell Lung Carcinoma Cells. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul 12.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
655.2±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₈H₂₁N₅O₂S

[ 分子量 ]:
371.457

[ 闪点 ]:
350.1±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
371.141602

[ PSA ]:
98.15000

[ LogP ]:
2.13

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.648

[ 储存条件 ]:
Desiccate at RT

安全信息

[ 海关编码 ]:
2933990090

海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

4-[2-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺

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生物活性

物理化学性质

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