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卡格列净

卡格列净用途

Canagliflozin是选择性的 SGLT2 抑制剂,在mSGLT2,rSGLT2和hSGLT2细胞中的IC50分别为2 nM,3.7 nM和4.4 nM。

卡格列净名称

[ CAS 号 ]:
842133-18-0

[ 中文名 ]:
卡格列净

[ 英文名 ]:
Canagliflozin

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

MFCD18251436
Canagliflozin purity
JNJ 28431754
UNII-6S49DGR869
Canagliflozin anhydrous
Canagliflozin
canagliflozin (*)
TA 7284

卡格列净生物活性

[ 描述 ]:

Canagliflozin是选择性的 SGLT2 抑制剂,在mSGLT2,rSGLT2和hSGLT2细胞中的IC50分别为2 nM,3.7 nM和4.4 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 跨膜转运 >> SGLT

研究领域 >> 代谢疾病

[ 靶点 ]

IC50: 2/3.7/4.4 nM (m/r/hSGLT2, in CHOK cells)[1]

[体外研究]

Canagliflozin是一种钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT)2抑制剂。以浓度依赖性方式,Canagliflozin抑制CHO-hSGLT2细胞中Na +依赖性14C-AMG摄取,IC50为4.4±1.2nM。在CHO-rSGLT2和CHO-mSGLT2细胞中获得相似的IC50值(对于大鼠和小鼠SGLT2,IC50分别为3.7和2.0nM)。 Canagliflozin抑制CHO-hSGLT1和mSGLT1细胞中14C-AMG的摄取,IC50分别为684±159 nM和> 1,000 nM。在10μM时,Canagliflozin抑制L6成肌细胞中促进(非Na + -连接)GLUT介导的3H-2-DG摄取少于50％[1]。

[体内研究]

Canagliflozin治疗(1 mg/kg)显着降低Zucker糖尿病性脂肪(ZDF)大鼠的葡萄糖排泄(RTG)的肾阈值至94±10 mg/dL。在第二项研究中,给予胰岛素输注以将血糖(BG)降低至约25mg/dL,然后给予分级葡萄糖输注(GGI)以将BG缓慢升高至约300mg/dL。在用Canagliflozin(1 mg/kg)治疗的ZDF大鼠中,当BG <90 mg/dL和UGE与BG成比例增加时,BG和尿糖排泄(UGE)之间的关系仍然通过阈值关系得到充分描述,其中UGE发生可忽略不计。在较高的BG水平。在db/db小鼠中,单剂量的Canagliflozin剂量依赖性地降低非空腹BG浓度。单次剂量后BG降低效果的开始是迅速的,并且Canagliflozin治疗的小鼠(1和10mg/kg剂量)中的BG水平与治疗后1小时的载体治疗小鼠的BG水平显着不同(22与载体处理的小鼠相比,BG水平分别降低％和36％[1]。

[细胞实验]

表达人或小鼠SGLT1和SGLT2的表达SGLT1和SGLT2共转运蛋白亲本CHO-K（CHOK）细胞（用于基因过表达研究的常用哺乳动物细胞）的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的钠依赖性葡萄糖摄取被用于该研究中。。将细胞接种到96孔板中。然后在37℃下用0.15mL测定缓冲液（137mM NaCl，5mM KCl，1mM CaCl 2,1mM MgCl 2,50mM HEPES，pH 7.4）洗涤细胞一次。除去测定缓冲液后，加入50μL含有5μL卡那利嗪（0.3-300nM）的新鲜测定缓冲液，然后孵育10分钟。然后，将5μL的6mMα-甲基-D-吡喃葡萄糖苷（AMG，选择性SGLT1 / 2底物）/ 14C-AMG（0.07μCi）加入细胞中并在37℃下孵育2小时。接下来，用0.15mL冰冷的磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤细胞3次。吸出最后一次洗涤后，加入50μL微型筛20。该板由TopCount [1]计数。

[动物实验]

小鼠和大鼠[1]在这些实验中使用四种啮齿动物模型：（1）喂食高脂肪饮食的雄性C57BL / 6J小鼠（D-12492，含60kcal％脂肪）（饮食诱导的肥胖，胰岛素抵抗小鼠[DIO] ]）; （2）雄性C57BL / ksj-db / db高血糖小鼠; （3）男性Zucker脂肪（ZF）肥胖，胰岛素抵抗大鼠; （4）雄性ZDF肥胖，高血糖大鼠。为了检查Canagliflozin对高血糖症的影响，将单剂量的Canagliflozin（0.1,1和10mg / kg）给予过夜禁食的db / db小鼠。在给药后0,0.5,1,3,6和24小时监测BG水平。 Canagliflozin也以不同剂量（3-30mg / kg）给予ZDF大鼠4周，以评估其对BG对照和胰腺β细胞功能的影响。每周监测BG水平，并在4周治疗结束时测定HbA1c，血浆葡萄糖和胰岛素水平。在治疗4周后，在ZDF大鼠中进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）（2mg / kg体重，通过管饲法给予）。在从尾静脉葡萄糖激发后0,30,60和120分钟对血液取样，使用血糖仪和血浆胰岛素使用ELISA方法测量BG水平。

[参考文献]

[1]. Liang Y, et al. Effect of canagliflozin on renal threshold for glucose, glycemia, and body weight in normal and diabetic animal models. PLoS One. 2012;7(2):e30555.

[2]. Kobuchi S, et al. A validated LC-MS/MS method for the determination of canagliflozin, a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2) inhibitor, in a lower volume of rat plasma: application to pharmacokinetic studies in rats. Biomed Chromatogr. 2016 Oct;30(10):1549-55.

[相关活性小分子]

卡格列净物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
642.9±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₅FO₅S

[ 分子量 ]:
444.516

[ 闪点 ]:
342.6±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
444.140686

[ PSA ]:
118.39000

[ LogP ]:
5.34

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.639

[ 储存条件 ]:
-20°C

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卡格列净合成路线

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