579475-24-4

• 常用中文名：Orvepitant maleate
• 常用英文名：Orvepitant maleate
• CAS号：579475-24-4
• 分子式：C₃₅H₃₉F₇N₄O₆
• 分子量：744.69600
• 相关类别： 信号通路 G 蛋白偶联受体/G 蛋白 神经激肽受体
• 发布时间：2017-07-02 20:52:21
• 更新时间：2024-01-10 08:47:16
• Orvepitant maleate (GW823296 maleate) 是一种有效,选择性,口服活性且耐受性良好的 neurokinin-1 (NK-1) 受体拮抗剂,对人 neurokinin-1 受体的 pKi 为 10.2。Orvepitant maleate 可以穿越血脑屏障。Orvepitant maleate 可用于抑郁症和慢性顽固性咳嗽的研究。

名称

• 英文名: (2R,4S)-4-[(8aS)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-N-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-N-methylpiperidine-1-carboxamide,(Z)-but-2-enedioic acid
• 英文别名: (2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-N-methyl-4-[(8aS)-6-oxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl]-1-piperidinecarboxamide maleate; Orvepitant maleate (USAN); ORVEPITANT MALEATE; UNII-HAX0H28B6W

物化性质

• 分子式: C₃₅H₃₉F₇N₄O₆
• 分子量: 744.69600
• 精确质量: 744.27600
• PSA: 121.70000
• LogP: 6.32230

生物活性

• 描述: Orvepitant maleate (GW823296 maleate) 是一种有效,选择性,口服活性且耐受性良好的 neurokinin-1 (NK-1) 受体拮抗剂,对人 neurokinin-1 受体的 pKi 为 10.2。Orvepitant maleate 可以穿越血脑屏障。Orvepitant maleate 可用于抑郁症和慢性顽固性咳嗽的研究。
• 相关类别:
  信号通路 >> 神经信号通路 >> 神经激肽受体
  研究领域 >> 神经疾病
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 神经激肽受体
• 靶点:

  NK1:10.2 (pKi)

• 体外研究: Orvepitant(化合物3a)还具有抑制P物质(SP)诱导的人神经激肽1受体(hNK1)CHO细胞胞浆Ca2+释放的功能。Orvepitant(0.3-10nm)在37℃预孵1h后加入激动剂SP,产生了激动剂浓度-反应曲线不可克服的拮抗作用。对于Orvepitant器械,pKB值为10.30[1]。
• 体内研究: Orvepitant(化合物3a；0.3-10 mg/kg；口服给药；狨猴)治疗显示,在1 mg/kg(34.9%减少)、3 mg/kg(36.6%减少)和10 mg/kg(46.4%减少)时观察到姿势数量的剂量依赖性减少,表明该化合物具有潜在的抗焦虑作用[1]。奥维哌坦(化合物3a)在大鼠和狗体内的口服生物利用度(F)分别为17%和55%,血浆清除率(Clp)分别为29 mL/min/kg和6 mL/min/kg,在大鼠和狗体内的半衰期分别为2.3小时和6.1小时。就大鼠脑穿透而言,静脉注射1 mg/kg剂量的奥维匹坦5分钟后,B/P比值为1.2[1]。动物模型：人对绒猴的威胁试验(HTT)[1]剂量：0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg给药：口服给药结果：1 mg/kg(34.9%减少)、3 mg/kg(36.6%减少)和10 mg/kg(46.4%减少)时观察到姿势数量的剂量依赖性减少。
• 参考文献:

  [1]. Di Fabio R, et al. Identification, biological characterization and pharmacophoric analysis of a new potent and selective NK1 receptor antagonist clinical candidate. Bioorg Med Chem. 2013 Nov 1;21(21):6264-73.

  [2]. Smith J, et al. The Neurokinin-1 Receptor Antagonist Orvepitant Is a Novel Antitussive Therapy for Chronic Refractory Cough: Results From a Phase 2 Pilot Study (VOLCANO-1). Chest. 2020 Jan;157(1):111-118.

合成路线

579475-21-1 110-16-7 ~% 579475-24-4

文献：GLAXO GROUP LIMITED Patent: WO2009/124996 A1, 2009 ; Location in patent: Page/Page column 18 ;

579475-18-6 110-16-7 ~% 579475-24-4

文献：GLAXO GROUP LIMITED Patent: WO2009/124996 A1, 2009 ; Location in patent: Page/Page column 15-17 ;

579475-18-6 110-16-7 ~% 1190692-55-7 579475-24-4

文献：GLAXO GROUP LIMITED Patent: WO2009/124996 A1, 2009 ; Location in patent: Page/Page column 19-21 ;