中文名 | D4-阿比特龙 |
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英文名 | d4a |
英文别名 |
17-(pyridin-3-yl)androsta-4,16-dien-3-one
Δ4-abiraterone (8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-Dimethyl-17-pyridin-3-yl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-one 17-(3-pyridyl)androsta-4,16-dien-3-one D4-abiraterone |
描述 | D4-abiraterone 是阿比特龙的主要代谢产物。D4-abiraterone 是 CYP17A1, 3β-羟基类固醇脱氢酶 (3 βHSD) 和类固醇-5α-还原酶 ( SRD5A ) 的抑制剂,也是雄激素受体的拮抗剂。 |
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相关类别 | |
靶点 |
CYP17A1, 3βHSD, SRD5A, androgen receptor[1] |
体外研究 | D4-阿比特龙(D4A)(10mM)几乎完全阻断从D4-雄烯二酮(AD)到5α-雄甾烷二酮和其他5α-还原的雄激素的转化。 D4-阿比特龙对突变体(在LNCaP中表达,半最大抑制浓度(IC50 = 5.3nM))和野生型(在LAPC4中表达,IC50 = 7.9nM)雄激素受体(AR)的亲和力大于阿比特龙( Abi)(分别为IC 50 = 418和> 500nM)。与Abi相比,D4-阿比特龙明显更好地抑制LNCAP,LAPC4和C4-2细胞系中的PSA,TMPRSS2和FKBP5表达。 D4-阿比特龙还以剂量依赖性方式抑制AR靶基因表达[1]。 |
体内研究 | D4-阿比特龙(D4A)比阿比特龙(Abi)在LNCaP和VCaP异种移植物中通过3β-羟基类固醇脱氢酶(3βHSD)转化为D4-雄烯二酮(AD)的脱氢表雄酮(DHEA)的转化效力高10倍。 0.1μMD4-阿比特龙相当于1μMAbi,用于在LNCaP和VCaP异种移植物中48小时阻断AD积聚。与Abi乙酸酯组相比,D4-阿比特龙组的进展显着延迟(P = 0.011)。与阿比醋酸盐相比,D4-阿比特龙治疗可提高无进展生存期[1]。 |
激酶实验 | 为了测试D4-阿比特龙(D4A)作为3βHSD的抑制剂,进行酶测定。简而言之,用重组人3βHSD1或3βHSD2(在酵母微粒体中,每次孵育45或2.5μg蛋白质),D4-阿比特龙(5至20μM)或乙醇载体在0.5mL磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中制备温育。 。在37℃预孵育1至3分钟后,加入NAD +(1mM),并在37℃下孵育20分钟。加入1mL乙酸乙酯:异辛烷(1:1)终止反应,然后将类固醇萃取到有机相中并干燥。干燥提取物中的类固醇通过HPLC分离,并通过在线闪烁计数进行定量[1]。 |
细胞实验 | 将细胞在无血清培养基中培养48小时,然后用指定浓度的D4-阿比特龙(D4A)处理30分钟。细胞用1×PBS洗涤4次,用0.9%NaCl溶液洗涤两次,然后用RIPA缓冲液裂解。用液体闪烁计数器测量细胞内放射性,并用Multilabel计数器检测标准化至蛋白质浓度[1]。 |
动物实验 | 在该研究中使用6至8周龄的雄性NSG小鼠。通过手术睾丸切除小鼠并植入5mg 90天缓释脱氢表雄酮(DHEA)沉淀物以在人肾上腺生理学的背景下模拟去势抗性前列腺癌(CRPC)。两天后,107个VCaP或C4-2细胞皮下注射基质胶。一旦肿瘤达到300mm3,小鼠被任意(但不是严格随机)分配给载体(分别为VCaP和C4-2的n = 9或10只小鼠),D4-阿比特龙(D4A)(两种细胞系n = 10只小鼠)治疗组。每天通过5mL / kg腹膜内注射施用D4-阿比特龙(0.5mmol / kg /天,在0.1mL 5%苄醇和95%红花油溶液中),持续长达15天。对照组每天通过腹膜内注射给予0.1mL 5%苯甲醇和95%红花油溶液。每天测量肿瘤体积,并确定肿瘤体积增加20%的时间。小鼠在治疗第15天或当肿瘤大小比基线大2倍时被杀死[1]。 |
参考文献 |
分子式 | C24H29NO |
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分子量 | 347.49300 |
精确质量 | 347.22500 |
PSA | 29.96000 |
LogP | 5.60680 |
储存条件 | 2-8℃ |