| 描述 |
SIAIS178 是一种 PROTAC 类的有效的,选择性的 BCR-ABL 降解剂,IC50 为 24 nM。SIAIS178 通过募集 Von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶来降解 BCR-ABL 蛋白。SIAIS178 具有抗肿瘤活性。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
VHL
Bcr-Abl:24 nM (IC50)
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| 体外研究 |
SIAIS178(1-100nm；持续16小时)以浓度依赖的方式显著降低BCR-ABL蛋白水平。SIAIS178显著抑制BCR-ABL和底物STAT5的磷酸化[1]。SIAIS178(1,10,100,1000nm)对BCR-ABL诱导的CML细胞具有明显的抗增殖活性。SIAIS178对BCR-ABL驱动的细胞系保持效力和选择性[1]。Western Blot分析[1]细胞株：K562细胞浓度：1、3、10、30、100nm孵育时间：16h结果：BCR-ABL蛋白水平呈浓度依赖性显著降低。
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| 体内研究 |
SIAIS178(ip；5、15和45 mg/kg；12天)以剂量依赖性方式减弱肿瘤进展,如通过连续体积测量确定的[1]。SIAIS178(iv或ip；2mg/kg；24小时)的T1/2分别为3.82和12.35小时,iv和ip的Cmax分别为1165.2nm和30nm[1]。动物模型：NOD/SCID小鼠,K562-Luc[1]剂量：5、15、45mg/kg给药：Ip；12d结果：通过连续体积测量,以剂量依赖性方式减弱肿瘤进展。动物模型：雌性Wistar大鼠[1]剂量：2mg/kg(药代动力学分析)给药：Iv或ip；24小时结果：Iv和ip的T1/2分别为3.82和12.35小时,Cmax分别为1165.2nm和30nm。
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| 参考文献 |
[1]. Zhao Q, et al. Discovery of SIAIS178 as an Effective BCR-ABL Degrader by Recruiting Von Hippel-Lindau (VHL) E3 Ubiquitin Ligase. J Med Chem. 2019 Oct 24;62(20):9281-9298.
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