| 描述 |
Apratoxin A是一种蓝藻代谢产物,通过诱导G1细胞周期阻滞和凋亡级联来介导抗增殖活性。Apratoxin A与Hsp70/Hsc70结合以促进Hsp90客户端蛋白的降解。Apratoxin A可以特异性结合Sec61复合物[1][2][3]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
HSP70
HSP90
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| 体外研究 |
Apratoxin A(5,50 nM；24,48小时) 诱导 第1页细胞周期停滞和细胞凋亡。阿普拉毒素A在酵母细胞中没有表现出任何生长抑制活性[1]。 Apratoxin A(50 nM；1-24小时) 抑制 状态3的 Tyr705型磷酸化[1]。 细胞周期分析[1]细胞系：U2OS细胞浓度：5,50 nM培养时间：24,48小时结果：导致含有2N(二倍体)含量染色体的细胞聚集,表明G1期细胞周期停滞。在5 nM条件下48小时内显示出细胞周期进程的完全阻断。细胞凋亡分析[1]细胞系：U2OS细胞浓度：50 nM培养时间：0-48小时结果：出现50 nM的亚G1群体,表明细胞凋亡。48小时后caspase-3活性提高20倍。Western Blot分析[1]细胞系：U2OS细胞浓度：50 nM培养时间：1、4、12、24小时结果：对Ser727的磷酸化没有影响,但强烈抑制STAT3的Tyr705的组成性磷酸化。
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| 体内研究 |
Apratoxin A(0.5-1mg/kg；静脉给药; 每 7.天一次; BxPC-3 T1型模型 2.次; 第549页模型 3.次) 具有剂量依赖性抗癌活性[2]。 Apratoxin A(1mg/kg；静脉注射) 具有高分布容积 (Vss=19.31 L/kg)和中等半衰期 (11.57 小时)[2]。 动物模型：具有BxPC-3 T1或A549细胞的6周龄雌性NCr nu/nu小鼠[1]剂量：0.5、0.75、1 mg/kg给药：IV；每7天；对于2个总剂量(BxPC-3 T1研究)或3个剂量(A549研究)结果：对于BxPC3 T1模型,发现1mg/kg和0.75mg/kg都超过了MTD,对肿瘤大小(T/C比)的治疗效果与载体控制效果分别为53%和41%。在第一次服用1mg/kg和0.75mg/kg后,它立即导致严重的体重减轻。在A549模型中,0.6 mg/kg、0.5 mg/kg和0.4 mg/kg的T/C比率分别为30%、24%和41%。动物模型：具有A549肿瘤细胞的无胸腺(NCr-nu/nu)小鼠[2]剂量：1 mg/kg给药：IV结果：显示出高分布体积(Vss=19.31 L/kg)和中等半衰期(11.57小时)。
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| 参考文献 |
[1]. Hendrik Luesch, et al. A functional genomics approach to the mode of action of apratoxin A. Nat Chem Biol. 2006 Mar;2(3):158-67. [2]. Kuan-Chun Huang, et al. Apratoxin A Shows Novel Pancreas-Targeting Activity through the Binding of Sec 61. Mol Cancer Ther. 2016 Jun;15(6):1208-16. [3]. Shensi Shen, et al. Cyclodepsipeptide toxin promotes the degradation of Hsp90 client proteins through chaperone-mediated autophagy.J Cell Biol. 2009 May 18;185(4):629-39.
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