849217-68-1

• 常用中文名：卡博替尼
• 常用英文名：Cabozantinib (XL184, BMS-907351)
• CAS号：849217-68-1
• 分子式：C₂₈H₂₄FN₃O₅
• 分子量：501.506
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶
• 发布时间：2018-08-30 12:36:56
• 更新时间：2024-01-03 16:37:44
• Cabozantinib是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂, 抑制VEGFR2,c-Met,Kit,Axl 和 Flt3 的 IC50 分别为0.035,1.3,4.6,7 和 11.3 nM。

名称

• 中文名: N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺
• 英文名: cabozantinib
• 中文别名: 博卡替尼; 卡博替尼; N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺; 卡赞替尼
• 英文别名: N'-[4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide; [14C]-Cabozantinib; Cometriq; N-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide; cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid [4-(6,7-dimethoxy-quinoline-4-yloxy)-phenyl]-amide (4-fluoro-phenyl)-amide; 1,1-Cyclopropanedicarboxamide, N-[4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)-; XL 184; UNII-1C39JW444G; N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide; Cabozantinib; BMS-907351; 1-N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-1-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide; N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl}-N'-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide; XL-184; XL184

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 758.1±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₈H₂₄FN₃O₅
• 分子量: 501.506
• 闪点: 412.3±32.9 °C
• 精确质量: 501.170013
• PSA: 98.78000
• LogP: 4.84
• 蒸汽压: 0.0±2.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.688
• 储存条件: 室温，干燥

生物活性

• 描述: Cabozantinib是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂, 抑制VEGFR2,c-Met,Kit,Axl 和 Flt3 的 IC50 分别为0.035,1.3,4.6,7 和 11.3 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> TAM Receptor
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  VEGFR2:0.035 nM (IC50)

  Flt-1:12 nM (IC50)

  Flt-4:6 nM (IC50)

  FLT3:11.3 nM (IC50)

  c-Met:1.3 nM (IC50)

  c-Kit:4 nM (IC50)

• 体外研究: Cabozantinib是MET和VEGFR2的有效抑制剂,IC50值分别为1.3和0.035 nM。 Cabozantinib也抑制MET激活激酶结构域突变Y1248H,D1246N或K1262R(分别为IC50 = 3.8,1.18和14.6nM)。卡博替尼显示出对几种激酶的强烈抑制作用,这些激酶也与肿瘤病理生理学有关,包括KIT,RET,AXL,TIE2和FLT3(分别为IC50 = 4.6,5.2,7,14.3和11.3nM)。在细胞试验中,Cabozantinib抑制MET和VEGFR2以及KIT,FLT3和AXL的磷酸化,IC50值分别为7.8,1.9,5.0,7.5和42μM。在许多人肿瘤细胞系中评估了Cabozantinib对增殖的作用。携带扩增MET的SNU-5和Hs746T细胞对Cabozantinib最敏感(IC50分别为19和9.9 nM);然而,缺乏MET扩增的SNU-1和SNU-16细胞更具抗性(IC50分别为5,223和1,149nM)。 MDA-MB-231和U87MG细胞对Cabozantinib的敏感性水平相当(IC50分别为6,421和1,851 nM),而H441,H69和PC3细胞系对Cabozantinib最不敏感,IC50值为21,700,20,200,分别为10,800 nM。此外,与野生型BaF3细胞(IC50 = 9,641 nM)相比,表达人FLT3-ITD(急性髓性白血病中的活化突变)的BaF3细胞对Cabozantinib敏感(IC50 = 15 nM)[2]。
• 体内研究: Cabozantinib(XL184)后肿瘤血管分布减少,3 mg/kg时降低67％,30 mg/kg降低83％[1]。在小鼠模型中,Cabozantinib显着改变肿瘤病理学,导致肿瘤和内皮细胞增殖减少,同时增加细胞凋亡和乳腺癌,肺癌和胶质瘤肿瘤模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。重要的是,用Cabozantinib治疗不会增加转移实验模型中的肺肿瘤负荷,已经观察到VEGF信号传导抑制剂不靶向MET。基于体重剂量,Cabozantinib血浆暴露在大鼠中比在小鼠中高6至10倍,这导致在大鼠中诱导肿瘤生长抑制/消退的较低剂量比在小鼠中小。卡博替尼的亚慢性给药在小鼠和大鼠中具有良好的耐受性,没有毒性迹象,这通过在治疗期间稳定和/或增加体重来确定[2]。
• 激酶实验: 使用荧光素酶偶联的化学发光，33P-磷酰基转移或AlphaScreen技术测定Cabozantinib对270种人激酶的广泛组的抑制特性。使用重组人全长，谷胱甘肽S-转移酶标签或组氨酸标签融合蛋白，并且通过测量每种相应激酶在Km或低于Km的ATP浓度下肽底物聚（Glu，Tyr）的磷酸化来确定IC 50值。通过测定ATP浓度范围内的IC50值，使用AlphaScreen Assay评估激酶抑制的机制[2]。
• 细胞实验: 在多种人肿瘤细胞系中评估了Cabozantinib对增殖的影响，包括含有扩增的MET，SNU-1和SNU-16细胞的SNU-5和Hs746T细胞，MDA-MB-231和U87MG细胞，H441，H69，和PC3细胞系，以及BaF3细胞。将细胞在含有10％FBS的培养基中一式三份接种过夜。第二天，用连续稀释的Cabozantinib处理细胞48小时，然后使用Cell Proliferation ELISA，BrdUrd分析增殖[2]。
• 动物实验: 小鼠[1] C57BL / 6背景中的RIP-Tag2小鼠用作肿瘤模型。除非另有说明，否则RIP-Tag2小鼠在治疗开始时为10周龄。将Cabozantinib以5mg / mL的浓度悬浮于无菌盐水或水中，并通过管饲法每天施用7天。每天通过强饲法治疗7天的小鼠研究剂量依赖性效应：XL880（1,10,20,40或60 mg / kg），Cabozantinib（3,10,30,40或60 mg / kg）或XL999 （25,40,50,60或75 mg / kg）。在用XL880（40mg / kg）处理6小时，1,4,7或14天的小鼠中研究作用的时间过程。在用XL880（40mg / kg）处理7天的小鼠中研究戒断的影响，然后在0天，2天，7天或14天不进行治疗。每组含有4-6只小鼠。小鼠[2]使用雌性nu / nu小鼠。将H441细胞（3×106）皮内植入后腹部，当肿瘤达到约150mg时，使用下式计算肿瘤重量:(肿瘤体积=长度（mm）×宽度2（mm2）] / 2，小鼠随机分组（每组n = 5）并口服单次100mg / kg剂量的Cabozantinib或载体。在指定的时间点收集肿瘤。合并的肿瘤裂解物用抗MET进行免疫沉淀，并用抗磷酸酪氨酸MET进行Western印迹。印迹剥离后，定量总MET作为上样对照。大鼠[2]在雌性Wistar大鼠的第0天，将C6细胞（5×106）皮下接种到后腹部。当肿瘤达到约250mg（3）植入后4天），将大鼠随机分组（每组8只）并用卡博替尼或水载体口服，每日一次口服治疗12天。通过口服强饲法以2mL / kg给予卡博替尼。每日收集体重，并测量肿瘤重量每周收集两次。百分比肿瘤生长抑制/回归值表示如下：1 - [（第0天的平均治疗肿瘤重量 - 第0天的平均肿瘤重量）/（最后一天的平均载体肿瘤重量 - 第0天的平均肿瘤重量）] ×100。通过单向ANOVA进行Cabozantinib治疗的肿瘤与媒介物治疗的肿瘤相对于给药前肿瘤的统计学分析，其显着性定义为P <0.05。在最终剂量后4小时收集血液，并制备血浆以确定卡博替尼的浓度。
• 参考文献:

  [1]. You WK, et al. VEGF and c-Met blockade amplify angiogenesis inhibition in pancreatic islet cancer. Cancer Res, 2011, 71(14), 4758-4768.

  [2]. Yakes FM, et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2298-2308.

  [3]. Fuse MA, et al. Combination Therapy With c-Met and Src Inhibitors Induces Caspase-Dependent Apoptosis of Merlin-Deficient Schwann Cells and Suppresses Growth of Schwannoma Cells. Mol Cancer Ther. Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2387-2398.

安全

• 海关编码: 2933499090

合成路线

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上下游产品

上游产品  8
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下游产品  1
1140909-48-3

海关

海关编码	2933499090
中文概述	2933499090. 其他含喹琳或异喹啉环系的化合物〔但未进一步稠合的〕. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
申报要素	品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期
Summary	2933499090. other compounds containing in the structure a quinoline or isoquinoline ring-system (whether or not hydrogenated), not further fused. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%