| 描述 |
AG-024322 是一种有效的 ATP 竞争性的 pan-CDK 抑制剂,抑制 CDK1, CDK2, CDK4 的 Ki 值在 1-3 nM 范围内。AG-024322 在体内表现出广谱抗肿瘤活性和清晰的靶标调控。AG-024322 诱导细胞凋亡 (apoptosis)。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
COX-1:2.3 nM (Ki)
COX-2:3 nM (Ki)
COX-4:2.9 nM (Ki)
|
| 体外研究 |
AG-024322(0.1-30μM；24小时)在浓度低于3μM时毒性较小,通过ATP含量测量人类PBMCs的生存能力,人类PBMCs的TC50值为1.4μM[2]。AG-024322(0-120nm)对HCT-116细胞有生长抑制作用。在IC50为120nm的功能性细胞分析中,它的效力稍低[2]。
|
| 体内研究 |
AG-024322(静脉输注；2、6和10 mg/kg；5天)在2 mg/kg时无不良反应,平均血浆AUC(0-24.5)为2.11 g.h/mL。在6 mg/kg时产生全血骨髓低细胞性,淋巴滤过。注射部位的血管损伤肾小管变性发生在10mg/kg[1]。AG-024322(20 mg/kg)对不同来源的人肿瘤移植瘤生长抑制率(TGI)在32%～86.4%之间,并呈剂量依赖性的抗肿瘤作用[3]。AG-024322(20 mg/kg)在MV522肿瘤模型中引起65%的TGI。结果在最大耐受剂量(MTD)的1/2时TGI为52%,在MTD的1/4时仅有轻微的抗肿瘤活性[3]。动物模型：雄性和雌性食蟹猴[1]剂量：2、6和10 mg/kg(毒性分析)给药：静脉输注；5天结果：在大于6 mg/kg的剂量下,导致淋巴结、脾脏和/或胸腺中的剂量依赖性胰脏骨髓低细胞性和淋巴滤过。
|
| 参考文献 |
[1]. Brown AP, et al. Toxicity and toxicokinetics of the cyclin-dependent kinase inhibitor AG-024322 in cynomolgus monkeys following intravenous infusion.Cancer Chemother Pharmacol. 2008 Nov;62(6):1091-101. [2]. Jessen BA,et al. Peripheral white blood cell toxicity induced by broad spectrum cyclin-dependent kinase inhibitors.J Appl Toxicol. 2007 Mar-Apr;27(2):133-42. [3]. Cathy C. Zhang, et al. AG-024322 is a multi-targeted CDK inhibitor with potent antitumor activity in vivo. Cellular and Molecular Biology 53: Cell Cycle Control and Cancer 1
|
