1146699-66-2

• 常用中文名：塞来西布
• 常用英文名：Avagacestat
• CAS号：1146699-66-2
• 分子式：C₂₀H₁₇ClF₄N₄O₄S
• 分子量：520.885
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酶体(Proteases) Gamma-secretase 抑制剂
• 发布时间：2018-04-26 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 17:09:12
• BMS-708163 是有效的 γ-secretase 抑制剂,抑制 Aβ42 和 Aβ40 的产生,IC50 值分别为 0.27 nM 和 0.30 nM；BMS-708163 同时抑制 Notch 胞内结构域 (NICD) 和 CYP2C19,IC50 值分别为 0.84 nM 和 20 μM。

名称

• 中文名: (2R)-2-[N-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[2-氟-4-(1,2,4-恶二唑-3-基)苄基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺
• 英文名: (2R)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonyl-[[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]amino]-5,5,5-trifluoropentanamide
• 中文别名: 塞来考昔; 塞来西布
• 英文别名: (R)-2-(4-chloro-N-(2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)phenylsulfonamido)-5,5,5-trifluoropentanamide; BMS-708163; Avagacestat; Pentanamide, 2-[[(4-chlorophenyl)sulfonyl][[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]amino]-5,5,5-trifluoro-, (2R)-; N-[(4-Chlorophenyl)sulfonyl]-5,5,5-trifluoro-N-[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]norvalinamide

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 652.3±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₀H₁₇ClF₄N₄O₄S
• 分子量: 520.885
• 闪点: 348.3±34.3 °C
• 精确质量: 520.059509
• PSA: 127.77000
• LogP: 4.89
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.564
• 储存条件: -20℃
• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:4

  2.氢键供体数量:1

  3.氢键受体数量:11

  4.可旋转化学键数量:9

  5.互变异构体数量:3

  6.拓扑分子极性表面积128

  7.重原子数量:34

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:792

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:1

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

生物活性

• 描述: BMS-708163 是有效的 γ-secretase 抑制剂,抑制 Aβ42 和 Aβ40 的产生,IC50 值分别为 0.27 nM 和 0.30 nM；BMS-708163 同时抑制 Notch 胞内结构域 (NICD) 和 CYP2C19,IC50 值分别为 0.84 nM 和 20 μM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 神经信号通路 >> γ分泌酶
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> γ分泌酶
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> Notch
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 0.27 nM (γ-secretase, Aβ42), 0.30 nM (γ-secretase, Aβ40), 20 μM (CYP2C19)[1], 0.84 nM (NICD)[2]

• 体外研究: 与其对APP裂解的抑制效力相比,BMS-708163对Notch加工的抑制效力较弱,IC50 = 58±23nM [1]。 BMS-708163(10μM)与吉非替尼联合显着减弱PC9/AB2细胞的集落生长,增加活性caspase 3和PARP的表达,并降低PC9/AB2细胞中Ki-67的表达。 BMS-708163诱导细胞凋亡并增强PC9/AB2细胞中G1期的细胞周期停滞。 BMS-708163处理有效下调PC9/AB2细胞中Notch1,HES1,PI3K和Akt的表达[3]。
• 体内研究: 在整个给药间隔期间,BMS-708163相对于对照在10和100mg/kg时显着降低血浆和脑Aβ40水平,表明在口服1mg/kg剂量后8小时Aβ40显着降低,并显着降低CSFAβ40水平。在大鼠中,单次口服剂量后3小时测量3至100 mg/kg [1]。与单独的吉非替尼相比,BMS-708163(10mg/kg)单一疗法对PC9/AB2肿瘤生长具有轻微的抑制作用。 BMS-708163单一疗法导致胱天蛋白酶3表达的轻微增加以及体内Ki-67表达的轻微降低。在用BMS-708163加吉非替尼治疗的异种移植肺癌样本中,caspase 3表达显着增加,Ki-67染色减少[3]。
• 细胞实验: 使用来自细胞计数试剂盒8（CCK-8）的基于四唑盐（WST-8）的比色测定来评估细胞活力。将细胞以5×103细胞/孔的初始密度接种到96孔板中并培养24小时，然后用DMSO，增加浓度的吉非替尼或BMS708163，BIBW2992或BMS708163和BMS708163的组合培养细胞。 BIBW2992额外48小时。在加入10μLCCK-8溶液后，在酶标仪中测量A450并孵育1小时。显示相对于未处理对照的生长百分比。
• 动物实验: 用乙醚麻醉4-6周龄雌性Balb / c无胸腺（nu + / nu +）小鼠。使小鼠适应环境一周，然后注射已重悬于200μL基质胶中的1.5×106个PC9 / AB2细胞。当检测到确定的直径约150-300mm3的肿瘤时，将小鼠随机分成组并通过管饲法口服给药（1％甲基纤维素，0.2％吐温80在无菌水中），吉非替尼（3mg / kg稀释）在载体中），BMS-708163（在载体中稀释10mg / kg），或吉非替尼（3mg / kg）和BMS-708163（10mg / kg）的组合，持续5天/周。每个治疗组由8只小鼠组成。使用以下公式每五天测量和计算肿瘤体积：π/ 6×（较大直径）×（较小直径）2。 30天后，通过颈椎脱臼杀死小鼠。
• 参考文献:

  [1]. Gillman KW, et al. Letter Discovery and Evaluation of BMS-708163, a Potent, Selective and Orally Bioavailable γ-Secretase Inhibitor. Med Chem Lett, 2010, 1 (3), 120-124.

  [2]. Crump CJ, et al. BMS-708,163 targets presenilin and lacks notch-sparing activity. Biochemistry. 2012 Sep 18;51(37):7209-11.

  [3]. Xie M, et al. γ Secretase inhibitor BMS-708163 reverses resistance to EGFR inhibitor via the PI3K/Akt pathway in lung cancer. J Cell Biochem. 2015 Jun;116(6):1019-27.

  [4]. Borghys H, et al. A canine model to evaluate efficacy and safety of γ-secretase inhibitors and modulators. J Alzheimers Dis. 2012;28(4):809-22.

安全

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H315-H319-H335
• 警示性声明: P305 + P351 + P338
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport

合成路线

1146699-70-8 122-51-0 ~90% 1146699-66-2

文献：Bristol-Myers Squibb Company Patent: US2009/111858 A1, 2009 ; Location in patent: Page/Page column 23 ;

1146699-64-0 1146699-67-3 ~49% 1146699-66-2

文献：Bristol-Myers Squibb Company Patent: US2009/111858 A1, 2009 ; Location in patent: Page/Page column 21-22 ;

1186196-25-7 1146699-67-3 ~43% 1146699-66-2

文献：Bristol-Myers Squibb Company Patent: US2009/111858 A1, 2009 ; Location in patent: Page/Page column 4; 19 ;

1146699-70-8 ~% 1146699-66-2

文献：US2009/111858 A1, ; Page/Page column 20-21 ;

上下游产品

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