698387-09-6

• 常用中文名：来那替尼
• 常用英文名：Neratinib (HKI-272)
• CAS号：698387-09-6
• 分子式：C₃₀H₂₉ClN₆O₃
• 分子量：557.043
• 相关类别： 原料药 抗肿瘤药 替尼类抗肿瘤药
• 发布时间：2018-09-22 13:31:20
• 更新时间：2024-01-02 15:40:43
• Neratinib 是一种可口服的，不可逆的 tyrosine kinase 抑制剂，能够抑制 HER2 和 EGFR 的活性，IC₅₀ 值分别为 59 nM 和 92 nM。
• 来那替尼Neratinib是一种激酶抑制剂不可逆地结合至表皮生长因子受体(EGFR)，人表皮生长因子受体2(HER2),和HER4。在体外，neratinib减低EGFR和HER2自身磷酸化，下游MAPK和AKT信号通路，和显示抗肿瘤活性在EGFR和/或HER2表达癌细胞系。Neratinib人代谢物M3，M6，M7和M11在体外抑制EGFR，HER2和HER4的活性。在体内，在有表达HER2和EGFR肿瘤细胞系的小鼠异种移植模型口服给予neratinib抑制肿瘤生长。

名称

• 中文名: 来那替尼
• 英文名: neratinib
• 中文别名: (2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
• 英文别名: (2E)-N-[4-[[3-chloro-4-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide; HKI 272; (E)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide; (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide free base; S2150_Selleck; N-(4-(3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino)-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamide; (2E)-N-(4-{[3-Chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)phenyl]amino}-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamide; (E)-N-(4-(3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenylamino)-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide; Neratinib(HKI-272); (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide; (2E)-N-(4-{[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]amino}-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide; [2H]-Neratinib; 2-Butenamide, N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-4-(dimethylamino)-, (2E)-; Neratinib

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 757.0±60.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 184 °C
• 分子式: C₃₀H₂₉ClN₆O₃
• 分子量: 557.043
• 闪点: 411.6±32.9 °C
• 精确质量: 556.198975
• PSA: 112.40000
• LogP: 5.46
• 外观性状: 固体;White to Light yellow powder to crystal
• 蒸汽压: 0.0±2.5 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.667
• 储存条件: <0°C;避免加热

生物活性

• 描述: Neratinib 是一种可口服的,不可逆的 tyrosine kinase 抑制剂,能够抑制 HER2 和 EGFR 的活性,IC50 值分别为 59 nM 和 92 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  EGFR:92 nM (IC50)

  HER2:59 nM (IC50)

• 体外研究: Neratinib对酪氨酸激酶KDR和Src具有抑制作用,IC50分别为0.8μM和1.4μM,与HER2相比,活性降低14倍和24倍。 Neratinib对其他丝氨酸-苏氨酸激酶没有活性,如Akt,细胞周期蛋白D1/cdk4,细胞周期蛋白E/cdk2,细胞周期蛋白B1/cdk1,IKK-2,MK-2,PDK1,c-Raf和Tpl-2,以及作为酪氨酸激酶c-Met。 Neratinib选择性抑制转染HER2(3T3/neu)的3T3细胞以及另外两种HER-2过表达SK-Br-3和BT474细胞的增殖,IC50值为2-3 nM,显示> 230倍与未转染的3T3细胞以及EGFR-和HER2-阴性的MDA-MB-435和SW620相比具有效力。 Neratinib还抑制EGFR依赖性A431细胞的增殖,IC50为81 nM。 Neratinib降低BT474细胞中HER2受体的自身磷酸化,IC50为5 nM,A431细胞中EGFR依赖于EGFR的磷酸化,IC50为3 nM。 Neratinib阻断HER-2导致下游MAPK和Akt通路的抑制,IC50为2 nM,比曲妥珠单抗更有效。 Neratinib抑制BT474细胞中细胞周期蛋白D1的表达和Rb易感基因的磷酸化,IC50为9 nM,导致G1-S停滞,最终导致细胞增殖减少[1]。
• 体内研究: 口服治疗的neratinib显着抑制3T3/neu异种移植物的生长,分别在10,20,40和80mg/kg /天的剂量下抑制34％,53％,98％和98％。与在40mg/kg /天给药1小时内HER-2磷酸化抑制84％相一致,Neratinib在5,10的剂量下抑制BT-744异种移植物的生长70-82％,67％和93％ ,和40毫克/千克/天。 Neratinib对SK-OV-3异种移植物也有效,在5和60mg/kg /天时分别抑制31％和85％。与HER-2依赖性肿瘤相比,Neratinib对EGFR依赖性A431异种移植物的效力较低,分别在5和20mg/kg /天时具有32％和44％的抑制。 Neratinib对表达低水平HER-2和EGFR的MCF-7和MX-1异种移植物几乎没有活性,在80mg/kg /天时仅有28％的抑制,表明Neratinib对表达HER-2或EGFR的细胞具有选择性活性。 [1]。
• 激酶实验: 将Neratinib制备成DMSO中的10mg / mL储液，并在25mM HEPES（pH7.5; 0.002ng / mL-20μg/ mL）中稀释。将纯化的HER2重组COOH-末端片段（氨基酸676-1255）或表皮生长因子受体（EGFR）（氨基酸645-1186）[在100mM HEPES（pH7.5）和50％甘油中稀释]以增加的浓度温育Neratinib在4mM HEPES（pH7.5），0.4mMMnCl2,20μM钒酸钠和0.2mM DTT中在室温下在96孔ELISA板中15分钟。通过加入40μMATP和20mM MgCl 2引发激酶反应，并使其在室温下进行1小时。洗涤平板，并使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体（15ng /孔）检测磷酸化。在洗涤和增强步骤后，使用Victor2荧光读数器（激发波长340nm，发射波长615nm）检测信号。从抑制曲线计算抑制受体磷酸化50％的Neratinib浓度（IC 50）。
• 细胞实验: 将细胞暴露于各种浓度的Neratinib 2或6天。使用磺酰罗丹明B（一种蛋白质结合染料）测定细胞增殖。简言之，将细胞用10％三氯乙酸固定并用水充分洗涤。然后将细胞用0.1％磺酰罗丹明B染色并在5％乙酸中洗涤。将蛋白质相关染料溶解于10mM Tris中，并在450nM下测量吸光度。从抑制曲线确定抑制细胞增殖50％的Neratinib浓度（IC 50）。
• 动物实验: 将肿瘤细胞（维持在组织培养物中）或肿瘤片段皮下植入雌性无胸腺（裸）小鼠的侧腹。对于雌激素依赖性细胞系（BT474，MCF-7和SK-OV-3），在植入肿瘤前1周，给动物植入激素颗粒（0.72mg 17-β雌二醇，60天释放）。另外，将SK-OV-3细胞悬浮在Matrigel基底膜基质中用于植入。在将动物随机分配到不同治疗组（分期，第0天）后，在肿瘤达到90-200mg的大小后开始治疗。对于3T3 / neu异种移植物，在肿瘤植入后第二天（第0天）开始治疗。 HKI-272在0.5％甲基纤维素-0.4％聚山梨醇酯-80（吐温80）中配制，并通过管饲法每日口服施用。每7天测定肿瘤质量[（长度×宽度2）/ 2]。除3T3 / neu外，所有异种移植研究中的肿瘤生长表示为相对肿瘤生长：第0天平均肿瘤质量与平均肿瘤质量的比率。相对于载体处理的对照计算肿瘤生长的抑制。在数据的对数转换后使用单尾学生t检验（等方差）证明抑制的统计显着性。
• 参考文献:

  [1]. Rabindran SK, et al. Antitumor activity of HKI-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase. Cancer Res, 2004, 64(11), 3958-3965.

  [2]. Yoshioka T, et al. Antitumor activity of pan-HER inhibitors in HER2-positive gastric cancer. Cancer Sci. 2018 Apr;109(4):1166-1176.

安全

• 危害码 (欧洲): Xn
• 海关编码: 29334900

合成路线

上下游产品

上游产品  9
848139-78-6 1055943-40-2 524955-09-7 848133-88-0
3616-56-6 1056149-69-9 214476-09-2 848133-87-9
619-08-9
下游产品  0

制备

以3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺和N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-乙酰胺为原料，经亲核取代反应生成N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]乙酰胺，在盐酸作用下脱保护，然后在碳酸钾的甲醇溶液中析出游离碱制得3-氰基-6-氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-7-乙氧基喹啉，与由反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐经Vilsmeier反应制备的酰氯缩合，制得来那替尼。