144689-63-4

• 常用中文名：奥美沙坦酯
• 常用英文名：Olmesartan medoxomil
• CAS号：144689-63-4
• 分子式：C₂₉H₃₀N₆O₆
• 分子量：558.585
• 相关类别： 原料药 循环系统用药 抗高血压病药
• 发布时间：2018-08-22 20:32:17
• 更新时间：2024-01-02 14:29:32
• Olmesartan medoxomil 是一种有效的选择性的 血管紧张素 (angiotensin AT1) 受体抑制剂,IC50 为 66.2 μM。

名称

• 中文名: 奥美沙坦酯
• 英文名: Olmesartan medoxomil
• 中文别名: 2,3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯环-2,3-碳酸酯; 野生地榆提取物
• 英文别名: Benicar; MFCD00914967; (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{[2'-(2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-imidazol-5-carboxylat; 1H-imidazole-5-carboxylic acid, 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-(2H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl ester; (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(2-hydroxy-2-propanyl)-2-propyl-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-4-biphenylyl]methyl}-1H-imidazole-5-carboxylate; (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-imidazole-5-carboxylate; (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1-{[2'-(2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-imidazole-5-carboxylate; 4-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-2-propyl-1-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1H-imidazole-5-carboxylate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyle; Olmetec; (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{[2'-(2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-imidazole-5-carboxylate; 1H-Imidazole-5-carboxylic acid, 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl ester; Benevas; Olmesartan Medoxomil

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 804.2±75.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 180°C
• 分子式: C₂₉H₃₀N₆O₆
• 分子量: 558.585
• 闪点: 440.2±37.1 °C
• 精确质量: 558.222656
• PSA: 162.16000
• LogP: 5.23
• 外观性状: 白色至灰白色结晶粉末
• 蒸汽压: 0.0±3.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.661
• 储存条件: -20°C Freezer
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：149.19

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：403.5

  3、 等张比容（90.2K）：1092.3

  4、 表面张力（dyne/cm）：53.6

  5、 极化率（10-24cm3）：59.14

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:3.8

  2.氢键供体数量:2

  3.氢键受体数量:10

  4.可旋转化学键数量:11

  5.互变异构体数量:8

  6.拓扑分子极性表面积154

  7.重原子数量:41

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:969

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:0

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  1.性状：白色或淡黄色至白色粉末或结晶性粉末。

  2.熔点（ºC）：180。

  3.溶解性：几乎不溶于水，不溶于甲醇。

生物活性

• 描述: Olmesartan medoxomil 是一种有效的选择性的 血管紧张素 (angiotensin AT1) 受体抑制剂,IC50 为 66.2 μM。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 血管紧张素受体
  研究领域 >> 心血管疾病
• 靶点:

  IC50: 66.2 μM (angiotensin II receptor)[1]

• 体外研究: 血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)对花生四烯酸(AA)代谢的抑制作用以浓度依赖性方式检测,奥美沙坦的IC50(66.2μM)[1]。奥美沙坦酯(OLM)是一种有效的选择性血管紧张素AT1受体阻滞剂[2]。
• 体内研究: 从10周龄至12周龄开始,在db/db糖尿病小鼠中研究奥美沙坦(20mg/kg)的功效,持续12周。与第22周龄至第24周龄的对照小鼠相比,db/db小鼠的白蛋白尿增加了11.7倍。与安慰剂治疗的db/db小鼠相比,奥美沙坦给药12周显着降低了db/db小鼠的白蛋白尿77％。与对照小鼠相比,db/db小鼠的白蛋白/肌酸酐比(ACR)增加了7.1倍,而奥美沙坦治疗在db/db小鼠中显着降低了ACR 59％[3]。
• 动物实验: 小鼠[3]使用具有背景菌株C57BL / KsJ的10至12周龄雄性db / db糖尿病小鼠及其年龄匹配的非糖尿病瘦小鼠（C57BL）.10非糖尿病对照小鼠和10只糖尿病小鼠是用安慰剂（0.5％CMC /盐水溶液）喂养，10只糖尿病小鼠每天通过强饲法喂食20mg / kg奥美沙坦（MB5704）12周。每两周监测小鼠的血糖，体重和尿量。处理后，使小鼠安乐死并收集躯干血液并离心以获得血浆，将其等分并储存在-80℃。从小鼠中取出肾组织。对于蛋白质提取，将肾组织切片在液氮中冷冻，并储存在-80℃。肾组织的其他部分用4％多聚甲醛固定并包埋在石蜡中用于免疫染色。
• 参考文献:

  [1]. Senda A, et al. Effects of Angiotensin II Receptor Blockers on Metabolism of Arachidonic Acid via CYP2C8. Biol Pharm Bull. 2015;38(12):1975-9.

  [2]. Shah S, et al. Simultaneous Quantitative Analysis of Olmesartan Medoxomil and Amlodipine Besylate in Plasma by High-performance Liquid Chromatography Technique. J Young Pharm. 2012 Apr;4(2):88-94.

  [3]. Gu J, et al. Olmesartan Prevents Microalbuminuria in db/db Diabetic Mice Through Inhibition of Angiotensin II/p38/SIRT1-Induced Podocyte Apoptosis. Kidney Blood Press Res. 2016 Nov 21;41(6):848-864.

安全

• 危害码 (欧洲): Xi
• 风险声明 (欧洲): R36/38:Irritating to eyes and skin . R41:Risk of serious damage to eyes. R38:Irritating to the skin.
• 安全声明 (欧洲): S37/39-S26-S39
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport
• RTECS号: NI4014200
• 海关编码: 2934999090

合成路线

上下游产品

上游产品  10
144690-92-6 144690-33-5 80841-78-7 1020157-01-0
144689-93-0 124750-51-2 58954-23-7 133051-88-4
144689-94-1 172875-59-1
下游产品  1
879562-26-2

制备

碳酸钾溶于二甲基乙酰胺,在60℃搅拌下,滴加含4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴的二甲基乙酰胺溶液,搅拌反应,经处理得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4,2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯.将其和75%乙酸水溶液一起在60℃搅拌,经处理得到奥美沙坦.

1. 2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯的制备

在反应瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(由2,3-二氨基马来腈与原丁酸三乙酯缩合环合后再水解而制得)80g、无水乙醇1000ml和催化量的浓硫酸.搅拌升温至回流,在该回流条件下,搅拌反应16h.将反应液浓缩至体积400ml.冷却至室温,将反应液转移至装有机械搅拌和水浴冷却的烧杯中,加乙酸乙酯400ml、水600ml,然后分批加碳酸氢钠固体调溶液pH至中性.分取有机层,水层再用乙酸乙酯(200ml×3)提取,合并有机层,用水洗一次,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯81g.

2. CH3 MgI乙醚溶液的制备(碘化甲基镁是格氏试剂,制备好供下步反应使用)

在反应瓶中装置搅拌器、温度计、回流冷凝管,向反应瓶(干燥的)中加入干燥镁粉18.88g和干燥乙醚100ml,于室温搅拌下滴加49ml碘甲烷的49ml乙醚溶液.加毕,搅拌回流15min.即得碘化甲基镁乙醚溶液,密封冷却存放备用.

3. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备

在反应瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯40g和乙醚800ml,搅拌溶解后,滴加CH3MgI乙醚溶液(上述制备的一批量),滴毕.再将反应混合物室温搅拌1h.加乙酸乙酯200ml,滴加饱和氯化铵水溶液350ml,再加水200ml,分取有机层,无水硫酸镁干燥,过滤掉干燥剂的滤液进行减压蒸除溶剂,得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯36.3g油状物.

4. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸的制备

在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯73.35g、丙酮150ml、10%NaOH水溶液367ml. 搅拌升温至回流,搅拌回流反应2h.将反应液用冰浴冷却至0ºC,加浓盐酸调溶液至中性,再搅拌30min后,抽滤,洗净滤饼,抽干,干燥#得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸33.46g.

5. 4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮的制备

在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸0.25g和48%氢溴酸10.0ml,搅拌升温至回流,在回流下保温搅拌反应14h.将反应液冷却至室温,用40%NaOH水溶液调至pH>8.室温下继续搅拌30min.抽滤,将滤饼洗净,抽干,干燥,得粗品,粗品经硅胶柱色谱纯化,得4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮0.27g.

6. 4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮的制备

在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮0.3g、4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴0.86g、K2CO3 0.43g和二甲基甲酰胺(DMF)20ml.于室温搅拌反应18h.将反应液转移至分液漏斗中,加入乙酸乙酯200ml、水100ml,充分摇匀,分取乙酸乙酯层,水层再用乙酸乙酯(20ml×3)提取,合并有机层,用水洗,无水硫酸镁干燥,过滤掉干燥剂,将滤液蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(体积比为80:1)],得0.75g.

7. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸的制备

在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮3.0g、10%NaOH水溶液10ml和丙酮30ml,升温至回流#搅拌回流反应10h.冷却至室温,反应液用浓盐酸调至pH呈中性,再用乙酸乙酯(30ml×4)提取,合并有机层,用饱和NaCl水溶液洗涤一次,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,剩余物为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸,得2.85g.

8. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备

在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸2.50g、DMF20ml、K2CO3 0.53g和4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯0.7g.搅拌升温至内温50ºC ,在该温度下搅拌反应1h.将反应液转移至分液漏斗中,加乙酸乙酯40ml和水100ml,充分振摇后静置分层,分取有机层,水层再用乙酸乙酯(20ml×3)提取.合并有机层用饱和食盐水洗涤一次,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得剩余物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯2.47g.

9. 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-(1,1’-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(!奥美沙坦酯)的合成

在反应瓶中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯1.83g、75%乙酸水溶液20ml,搅拌升温至45ºC,维持在45ºC搅拌反应6h.将反应液冷却至5ºC ,抽滤,滤液在旋转蒸发器蒸干,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(体积比15:1)],得0.96g,mp187.0ºC.

海关

海关编码	2934999090
中文概述	2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
申报要素	品名, 成分含量, 用途
Summary	2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%