656247-17-5

• 常用中文名：尼达尼布
• 常用英文名：Nintedanib (BIBF 1120)
• CAS号：656247-17-5
• 分子式：C₃₁H₃₃N₅O₄
• 分子量：539.625
• 相关类别： 原料药 呼吸系统用药 其它呼吸系统用药
• 发布时间：2018-08-02 17:05:57
• 更新时间：2024-01-02 19:47:40
• BIBF 1120是一种有效的三重血管激酶抑制剂,抑制 VEGFR1/2/3,FGFR1/2/3 和 PDGFRα/β 的 IC50 值分别为 34 nM/13 nM/13 nM,69 nM/37 nM/108 nM 和 59 nM/65 nM。

名称

• 中文名: 尼达尼布
• 英文名: nintedanib
• 英文别名: BIBF 1120; Imidafenacin; [14C]-Intedanib; Intedanib; Vargatef; Nintedanib; Staybla; BIBF-1120; 1H-Indole-6-carboxylic acid, 2,3-dihydro-3-[[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene]-2-oxo-, methyl ester, (3Z)-; Methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylene}-2-oxo-6-indolinecarboxylate; Ofev; Uritos

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 742.2±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₁H₃₃N₅O₄
• 分子量: 539.625
• 闪点: 402.7±32.9 °C
• 精确质量: 539.253235
• PSA: 94.22000
• LogP: 2.59
• 蒸汽压: 0.0±2.5 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.658
• 储存条件: 室温，干燥

生物活性

• 描述: BIBF 1120是一种有效的三重血管激酶抑制剂,抑制 VEGFR1/2/3,FGFR1/2/3 和 PDGFRα/β 的 IC50 值分别为 34 nM/13 nM/13 nM,69 nM/37 nM/108 nM 和 59 nM/65 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  VEGFR1:34 nM (IC50)

  VEGFR2:13 nM (IC50)

  VEGFR3:13 nM (IC50)

  FGFR1:69 nM (IC50)

  FGFR2:37 nM (IC50)

  FGFR3:108 nM (IC50)

  PDGFRα:59 nM (IC50)

  PDGFRβ:65 nM (IC50)

• 体外研究: BIBF 1120结合激酶结构域的氨基和羧基末端裂片之间的裂口中的ATP结合位点。 BIBF 1120在细胞测定中抑制PDGF-BB刺激的BRP的增殖,EC50为79nM。用5％血清加PDGF-BB刺激后,BIBF1120(100nM)阻断MAPK的活化。 BIBF1120可阻止PDGF-BB刺激增殖,在人血管平滑肌细胞(HUASMC)培养物中EC50为69 nM [1]。
• 体内研究: BIBF1120(25-100mg/kg每日口服)在所有肿瘤模型中具有高活性,包括在裸鼠中生长的人肿瘤异种移植物和同系大鼠肿瘤模型。这在3天后肿瘤灌注的磁共振成像中显而易见,5天后血管密度和血管完整性降低,并且生长受到严重抑制[1]。 BIBF1120可口服,在体内肿瘤模型中显示出令人鼓舞的功效,同时耐受性良好[2]。
• 激酶实验: 在存在或不存在在25％DMSO中进行的BIBF1120的连续稀释的情况下测定酶活性。每个微量滴定板含有内部对照，例如空白，最大反应和历史参考化合物。所有孵育均在室温下在旋转振荡器上进行。将10μL每种BIBF1120稀释液加入10μL稀释的激酶（0.8μg/ mL VEGFR2,10mM Tris pH 7.5,2mM EDTA和2mg / mL BSA）中并预孵育1小时。通过加入30μL含有62.4mM Tris pH 7.5,2.7mM DTT，5.3mM MnCl 2,13.3mM Mg-乙酸盐，0.42mM ATP，0.83mg / mL Poly-Glu-Tyr（4：1）的底物混合物开始反应。 ）和1.7μg/ mL聚-Glu-Tyr（4：1） - 生物素并孵育1小时。加入50μL250mMEDTA，20mM HEPES，pH7.4终止反应。将90μL反应混合物转移至链霉抗生物素蛋白板并孵育1-2小时。用PBS洗涤三次后，加入EU标记的抗体PY20（推荐在DELFIA测定缓冲液中稀释1：2000的0.5mg / mL标记抗体）。通过三次DELFIA洗涤缓冲液除去过量的检测抗体。然后在多标记读数器上测量前10分钟，将每个孔与100μLDELFIA增强溶液一起温育。
• 动物实验: 使用5周龄至6周龄的无胸腺NMRI-nu / nu雌性小鼠（21-31g）进行测定。适应环境后，将小鼠用1至5×106（100μL）FaDu，Caki-1，SKOV-3，H460，HT-29或PAC-120细胞接种到动物的右侧腹部。适应环境后，将F344 Fischer大鼠用5×106（100μL）GS-9L细胞皮下注射到动物的右侧腹部。对于药代动力学分析，在小鼠眶后丛的指定时间点分离血液，并使用高效液相色谱 - 质谱法分析血浆。
• 参考文献:

  [1]. Hilberg F, et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Res, 2008, 68(12), 4774-4782.

  [2]. Roth GJ, et al. Design, synthesis, and evaluation of indolinones as triple angiokinase inhibitors and the discovery of a highly specific 6-methoxycarbonyl-substituted indolinone (BIBF 1120). J Med Chem, 2009, 52(14), 4466-4480.

  [3]. Suzuki N, et al. Effect of a novel oral chemotherapeutic agent containing a combination of trifluridine, tipiracil and the novel triple angiokinase inhibitor nintedanib, on human colorectal cancer xenografts. Oncol Rep. 2016 Dec;36(6):3123-3130.

合成路线

262368-30-9 1175365-43-1 ~75% 656247-17-5

文献：WO2004/13099 A1, ; Page 13 ;

262368-30-9 1027407-75-5 ~77% 656247-17-5

文献：EP1473043 A1, ; Page 6 ; EP 1473043 A1

262368-30-9 1168150-46-6 ~91% 656247-17-5

文献：WO2012/68441 A2, ; Page/Page column 11 ;

262368-30-9 1160293-22-0 ~87% 656247-17-5

文献：WO2009/71524 A2, ; Page/Page column 22-23; 13 ;

262368-30-9 1168152-07-5 ~76% 656247-17-5

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 52, # 14 p. 4466 - 4480

100-15-2 ~% 656247-17-5

文献：WO2012/68441 A2, ;

14192-26-8 ~% 656247-17-5

文献：WO2012/68441 A2, ;

1160293-25-3 ~% 656247-17-5

文献：WO2012/68441 A2, ;

1174335-83-1 ~% 656247-17-5

文献：WO2012/68441 A2, ;

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