Torkinib (PP242)

更新时间:2024-01-02 16:04:08

Torkinib (PP242)结构式
Torkinib (PP242)结构式
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常用名 Torkinib (PP242) 英文名 Torkinib (PP242)
CAS号 1092351-67-1 分子量 308.338
密度 1.6±0.1 g/cm3 沸点 642.0±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C16H16N6O 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 342.1±30.1 °C

 Torkinib (PP242)用途


Torkinib (PP 242) 是选择性,ATP竞争型的 mTOR 抑制剂,IC50 为 8 nM。PP242 抑制 mTORC1 和 mTORC2 的 IC50 分别为 30 nM 和 58 nM。

 Torkinib (PP242)名称

中文名 2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇
英文名 (2E)-2-(4-amino-1-propan-2-yl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ylidene)indol-5-ol
英文别名 更多

 Torkinib (PP242)生物活性

描述 Torkinib (PP 242) 是选择性,ATP竞争型的 mTOR 抑制剂,IC50 为 8 nM。PP242 抑制 mTORC1 和 mTORC2 的 IC50 分别为 30 nM 和 58 nM。
相关类别
靶点

mTORC1:30 nM (IC50)

mTORC2:58 nM (IC50)

mTOR:8 nM (IC50)

p110δ:100 nM (IC50)

DNA-PK:410 nM (IC50)

PDGFR:410 nM (IC50)

p110α:2 μM (IC50)

p110β:2.2 μM (IC50)

p110γ:1.3 μM (IC50)

Abl:3.6 μM (IC50)

Hck:1.2 μM (IC50)

Scr:1.4 μM (IC50)

Scr(T338I):5.1 μM (IC50)

VEGFR2:1.5 μM (IC50)

EGFR:4.4 μM (IC50)

EphB4:3.4 μM (IC50)

Autophagy

Mitophagy

体外研究 Torkinib(PP 242)有效抑制mTOR(IC50 = 8 nM),但对其他PI3K家族成员的活性要低得多。针对219种蛋白激酶的Torkinib(PP 242)测试显示出相对于蛋白激酶组的显着选择性:在高于其对mTOR的IC 50的100倍浓度时,Torkinib(PP 242)仅抑制一种激酶超过90%(Ret)和只有三个超过75%(PKCα,PKCβII和JAK2V617F)[1]。 Torkinib(PP 242)对增殖具有剂量依赖性作用,并且在较高剂量下比雷帕霉素在阻断细胞增殖方面更有效。 Torkinib(PP 242)比雷帕霉素更有效地阻断细胞增殖的能力可能是其抑制mTORC1和mTORC2的能力的结果,因为雷帕霉素只能抑制mTORC1。在SIN1 -/-小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中,雷帕霉素在阻断细胞增殖方面也不如Torkinib有效。 Torkinib(PP 242)和雷帕霉素在SIN1 -/- MEF中表现出非常不同的抗增殖作用,这表明这两种化合物对mTORC1有不同的影响[2]。
体内研究 在脂肪和肝脏中,Torkinib(PP 242)能够在S473和T308完全抑制Akt的磷酸化,这与其在细胞培养中观察到的对这些磷酸化位点的影响一致。令人惊讶的是,Torkinib(PP 242)仅部分能够抑制骨骼肌中Akt的磷酸化,并且在抑制T308磷酸化方面比S473更有效,尽管它能够完全抑制4EBP1和S6的磷酸化。这些结果将通过体内剂量反应实验证实,但是,与Torkinib(PP 242)对骨骼肌中pAkt的部分作用一致,整体mTORC2成分rictor的肌肉特异性敲除导致仅部分丧失在S473处Akt磷酸化。这些结果表明,mTOR以外的激酶,如DNA-PK,可能有助于肌肉中Akt的磷酸化[2]。
细胞实验 将野生型和SIN1 - / - MEF以约30%汇合的量接种在96孔板中并放置过夜以粘附。第二天,用Torkinib(PP 242)(1nM,10nM,100nM,1μM和10μM),雷帕霉素或载体(0.1%DMSO)处理细胞。处理72小时后,向每个孔中加入10μL的440μM刃天青钠盐,18小时后,使用顶部读取荧光板读数器测量每个孔中的荧光强度,激发波长为530nm,发射波长为590。纳米[2]。
动物实验 小鼠[2]在药物治疗前将六周龄雄性C57BL / 6小鼠禁食过夜。将IP注射Torkinib(PP 242)(0.4mg),雷帕霉素(0.1mg)或单独的载体。雷帕霉素处理的小鼠30分钟或Torkinib(PP 242)和载体处理的小鼠10分钟后,IP注射100μL盐水中的250mU胰岛素。胰岛素注射后15分钟,通过CO 2窒息然后颈脱位杀死小鼠。收获组织并在液氮中在200μL帽裂解缓冲液中冷冻。将冷冻组织在冰上解冻,用研钵和研杵手动破碎,然后用微量组织匀浆器进一步处理。通过Bradford测定法测量澄清的裂解物的蛋白质浓度,并通过蛋白质印迹分析5-10μg蛋白质[2]。
参考文献

[1]. Apsel B, et al. Targeted polypharmacology: discovery of dual inhibitors of tyrosine and phosphoinositide kinases. Nat Chem Biol. 2008 Nov;4(11):691-9.

[2]. Feldman ME, et al. Active-site inhibitors of mTOR target rapamycin-resistant outputs of mTORC1 and mTORC2. PLoS Biol. 2009 Feb 10;7(2):e38.

 Torkinib (PP242)物理化学性质

密度 1.6±0.1 g/cm3
沸点 642.0±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C16H16N6O
分子量 308.338
闪点 342.1±30.1 °C
精确质量 308.138550
PSA 105.64000
LogP 1.83
蒸汽压 0.0±2.0 mmHg at 25°C
折射率 1.800
储存条件 室温,干燥,密封

 Torkinib (PP242)安全信息

危害码 (欧洲) Xi

 Torkinib (PP242)英文别名

EX-7207
PP-242
2-[4-Amino-1-(1-methylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1H-indol-5-ol
UNII-H5669VNZ7V
QCR-154
CS-0247
2-(4-Amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1H-indol-5-ol
PP 242
2-(4-Amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-3-yl)-1H-indol-5-ol
1H-Indol-5-ol, 2-[4-amino-1-(1-methylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-
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