1092351-67-1

• 常用中文名：Torkinib (PP242)
• 常用英文名：Torkinib (PP242)
• CAS号：1092351-67-1
• 分子式：C₁₆H₁₆N₆O
• 分子量：308.338
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR) mTOR 抑制剂
• 发布时间：2018-11-28 18:17:35
• 更新时间：2024-01-02 16:04:08
• Torkinib (PP 242) 是选择性,ATP竞争型的 mTOR 抑制剂,IC50 为 8 nM。PP242 抑制 mTORC1 和 mTORC2 的 IC50 分别为 30 nM 和 58 nM。

名称

• 中文名: 2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇
• 英文名: (2E)-2-(4-amino-1-propan-2-yl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ylidene)indol-5-ol
• 英文别名: EX-7207; PP-242; 2-[4-Amino-1-(1-methylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1H-indol-5-ol; UNII-H5669VNZ7V; QCR-154; CS-0247; 2-(4-Amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1H-indol-5-ol; PP 242; 2-(4-Amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-3-yl)-1H-indol-5-ol; 1H-Indol-5-ol, 2-[4-amino-1-(1-methylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-; TORKinib; PP242

物化性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm3
• 沸点: 642.0±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₆H₁₆N₆O
• 分子量: 308.338
• 闪点: 342.1±30.1 °C
• 精确质量: 308.138550
• PSA: 105.64000
• LogP: 1.83
• 蒸汽压: 0.0±2.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.800
• 储存条件: 室温，干燥，密封

生物活性

• 描述: Torkinib (PP 242) 是选择性,ATP竞争型的 mTOR 抑制剂,IC50 为 8 nM。PP242 抑制 mTORC1 和 mTORC2 的 IC50 分别为 30 nM 和 58 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> mTOR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  mTORC1:30 nM (IC50)

  mTORC2:58 nM (IC50)

  mTOR:8 nM (IC50)

  p110δ:100 nM (IC50)

  DNA-PK:410 nM (IC50)

  PDGFR:410 nM (IC50)

  p110α:2 μM (IC50)

  p110β:2.2 μM (IC50)

  p110γ:1.3 μM (IC50)

  Abl:3.6 μM (IC50)

  Hck:1.2 μM (IC50)

  Scr:1.4 μM (IC50)

  Scr(T338I):5.1 μM (IC50)

  VEGFR2:1.5 μM (IC50)

  EGFR:4.4 μM (IC50)

  EphB4:3.4 μM (IC50)

  Autophagy

  Mitophagy

• 体外研究: Torkinib(PP 242)有效抑制mTOR(IC50 = 8 nM),但对其他PI3K家族成员的活性要低得多。针对219种蛋白激酶的Torkinib(PP 242)测试显示出相对于蛋白激酶组的显着选择性：在高于其对mTOR的IC 50的100倍浓度时,Torkinib(PP 242)仅抑制一种激酶超过90％(Ret)和只有三个超过75％(PKCα,PKCβII和JAK2V617F)[1]。 Torkinib(PP 242)对增殖具有剂量依赖性作用,并且在较高剂量下比雷帕霉素在阻断细胞增殖方面更有效。 Torkinib(PP 242)比雷帕霉素更有效地阻断细胞增殖的能力可能是其抑制mTORC1和mTORC2的能力的结果,因为雷帕霉素只能抑制mTORC1。在SIN1 -/-小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中,雷帕霉素在阻断细胞增殖方面也不如Torkinib有效。 Torkinib(PP 242)和雷帕霉素在SIN1 -/- MEF中表现出非常不同的抗增殖作用,这表明这两种化合物对mTORC1有不同的影响[2]。
• 体内研究: 在脂肪和肝脏中,Torkinib(PP 242)能够在S473和T308完全抑制Akt的磷酸化,这与其在细胞培养中观察到的对这些磷酸化位点的影响一致。令人惊讶的是,Torkinib(PP 242)仅部分能够抑制骨骼肌中Akt的磷酸化,并且在抑制T308磷酸化方面比S473更有效,尽管它能够完全抑制4EBP1和S6的磷酸化。这些结果将通过体内剂量反应实验证实,但是,与Torkinib(PP 242)对骨骼肌中pAkt的部分作用一致,整体mTORC2成分rictor的肌肉特异性敲除导致仅部分丧失在S473处Akt磷酸化。这些结果表明,mTOR以外的激酶,如DNA-PK,可能有助于肌肉中Akt的磷酸化[2]。
• 细胞实验: 将野生型和SIN1 - / - MEF以约30％汇合的量接种在96孔板中并放置过夜以粘附。第二天，用Torkinib（PP 242）（1nM，10nM，100nM，1μM和10μM），雷帕霉素或载体（0.1％DMSO）处理细胞。处理72小时后，向每个孔中加入10μL的440μM刃天青钠盐，18小时后，使用顶部读取荧光板读数器测量每个孔中的荧光强度，激发波长为530nm，发射波长为590。纳米[2]。
• 动物实验: 小鼠[2]在药物治疗前将六周龄雄性C57BL / 6小鼠禁食过夜。将IP注射Torkinib（PP 242）（0.4mg），雷帕霉素（0.1mg）或单独的载体。雷帕霉素处理的小鼠30分钟或Torkinib（PP 242）和载体处理的小鼠10分钟后，IP注射100μL盐水中的250mU胰岛素。胰岛素注射后15分钟，通过CO 2窒息然后颈脱位杀死小鼠。收获组织并在液氮中在200μL帽裂解缓冲液中冷冻。将冷冻组织在冰上解冻，用研钵和研杵手动破碎，然后用微量组织匀浆器进一步处理。通过Bradford测定法测量澄清的裂解物的蛋白质浓度，并通过蛋白质印迹分析5-10μg蛋白质[2]。
• 参考文献:

  [1]. Apsel B, et al. Targeted polypharmacology: discovery of dual inhibitors of tyrosine and phosphoinositide kinases. Nat Chem Biol. 2008 Nov;4(11):691-9.

  [2]. Feldman ME, et al. Active-site inhibitors of mTOR target rapamycin-resistant outputs of mTORC1 and mTORC2. PLoS Biol. 2009 Feb 10;7(2):e38.

安全

• 危害码 (欧洲): Xi